Como o Darwinismo pode mudar tratamentos contra c�ncer e superbact�rias

Quando tinha 20 anos de idade, Randolph Nesse estava intrigado com os motivos que nos fazem envelhecer.

Ele n�o conseguia entender por que a sele��o natural n�o erradicou o envelhecimento. Nesse passou meses estudando teorias que pudessem explicar o fen�meno, sem conseguir resolver o quebra-cabe�a.

Mas as divaga��es da sua mente curiosa depositaram as sementes de uma forma inteiramente nova de pensar na medicina.

Foi preciso que alguns anos se passassem at� que seus amigos do museu de hist�ria natural indicassem a Nesse a teoria de que o envelhecimento � simplesmente um efeito colateral da press�o evolutiva, que seleciona alguns genes em vez de outros. E, se uma condi��o se manifestar apenas depois que um organismo superar o auge da sua reprodu��o, n�o haver� press�o seletiva para evitar que ela seja transmitida para as gera��es seguintes.

Como m�dico, Nesse percebeu que, apesar de compreender como essas for�as podem modelar as esp�cies, ele n�o fazia ideia de como funciona a sele��o natural dentro do corpo humano.

"Aprendi metade da biologia. Ningu�m nunca havia falado sobre a import�ncia da biologia evolutiva [na medicina]", ele conta. "Comecei imediatamente a me perguntar se haveria explica��es similares para os genes que causam as doen�as."

Hoje, Nesse � considerado o pai da medicina evolutiva, tamb�m conhecida como medicina darwiniana uma disciplina relativamente nova e em crescimento, que aplica a teoria da evolu��o a quest�es sobre a sa�de e as doen�as humanas.

Enquanto a maioria das pesquisas m�dicas modernas concentra-se nas causas f�sicas e moleculares das doen�as, a medicina evolutiva tenta entender, em primeiro lugar, por que podemos ter evolu�do para sermos suscept�veis �s condi��es e como podemos usar a evolu��o para combat�-las.

"Aqui, estamos lidando com uma ci�ncia b�sica totalmente nova que n�o foi aplicada � medicina", explica Nesse.

Mudar por completo o nosso entendimento sobre o que � o corpo humano e como ele funciona � uma tarefa gigantesca. Mesmo assim, cada vez mais cientistas est�o tentando aplicar o pensamento evolutivo para fazer avan�ar a medicina.

Este trabalho j� est� come�ando a mudar nosso conhecimento sobre o desenvolvimento do c�ncer e das doen�as autoimunes. E tamb�m est� revelando novas estrat�gias para lidar com as adversidades da assist�ncia m�dica, como a resist�ncia antimicrobiana.

"Fico surpreso ao ver que houve tantas implica��es pr�ticas em t�o pouco tempo", afirma Nesse.

O c�ncer � uma demonstra��o do processo evolutivo em um microcosmo. Ele � formado por aglomerados de c�lulas em concorr�ncia e coopera��o cont�nua entre si, de formas que ajudam o tumor a crescer e florescer.

Um estudo recente destacou a capacidade "infinita das c�lulas cancerosas de evoluir e sobreviver.

Quando um paciente recebe terapia medicamentosa, por exemplo, surge uma nova press�o seletiva que elimina as c�lulas mais vulner�veis ao tratamento. Mas as c�lulas menos vulner�veis, ou at� imunes aos efeitos daquela terapia, sobrevivem e transmitem suas caracter�sticas gen�ticas para os seus descendentes.

� por isso que as terapias contra o c�ncer mesmo as altamente bem sucedidas deixar�o de funcionar em muitos pacientes em algum momento, j� que as c�lulas cancerosas desenvolvem resist�ncia ao tratamento e sua popula��o ir� crescer de forma descontrolada.

"Pode-se afirmar que esta � a causa imediata da morte da maioria dos pacientes", segundo Robert Gatenby, um dos diretores do Centro de Excel�ncia de Terapia Evolutiva do Moffitt Cancer Center, na Fl�rida (Estados Unidos).

E, utilizando o pensamento evolutivo, o laborat�rio de Gatenby est� desenvolvendo duas estrat�gias diferentes para combater o c�ncer: a terapia adaptativa e a terapia de extin��o.

Terapia adaptativa

A terapia adaptativa pretende controlar a propaga��o do c�ncer, em vez de tentar elimin�-lo completamente.

O princ�pio do tratamento do c�ncer nos �ltimos 50 anos � a aplica��o da mesma medica��o, ou de uma combina��o de medicamentos, em ciclos, at� que haja claras evid�ncias da progress�o do tumor (quando o tumor come�a a crescer de forma descontrolada) ou do excesso de toxicidade, segundo Gatenby. Este momento, normalmente, fica muito al�m do ponto de rea��o m�xima do tratamento.

Para Gatenby, isso � "in�til", pois a maior parte das c�lulas remanescentes � resistente � droga. Por isso, ao prosseguir com a mesma terapia, o oncologista oferece a estas c�lulas a oportunidade de proliferar-se, de forma que sua popula��o fique maior e mais diversificada.

J� sua teoria de terapia adaptativa pretende ajustar a dosagem dos medicamentos para que o tratamento seja personalizado apenas o suficiente para reduzir o tumor e mant�-lo com o menor tamanho poss�vel, sem eliminar totalmente a popula��o sens�vel. E, em seguida, a terapia � suspensa.

Este procedimento permite que as c�lulas sens�veis ao tratamento continuem a disputar o espa�o dentro do tumor, evitando que outras c�lulas, resistentes � medica��o, tornem-se dominantes devido � vantagem adaptativa.

"Como n�o podemos controlar as c�lulas tumorais que s�o resistentes � terapia, precisamos fazer com que as c�lulas sens�veis ao tratamento trabalhem para n�s", afirma Gatenby. Ele vem desenvolvendo esta ideia desde sua primeira publica��o sobre o assunto, em 1991.

"Voc� pode simplesmente continuar o tratamento em ciclos e seguir reduzindo, deixando crescer, reduzindo e deixando crescer". Para ele, a esperan�a � que os m�dicos consigam manter os pacientes vivos por um longo per�odo, sem que precisem sofrer os efeitos colaterais do tratamento em cerca da metade desse tempo.

Seu grupo de pesquisa, considerado o mais avan�ado neste campo, j� demonstrou que esta t�cnica funciona em um pequeno teste piloto entre pacientes com c�ncer da pr�stata.

Os pacientes que passaram pela terapia adaptativa receberam a metade da dose normal de um medicamento quimioter�pico ao longo do teste e passaram 46% do tempo sem receber medica��o.

O tempo desde o in�cio da terapia at� o momento em que o c�ncer parou de reagir ao tratamento foi 19 meses maior no grupo que recebeu esta terapia adaptativa, em compara��o com os que receberam quimioterapia padr�o. E os pacientes que receberam a terapia adaptativa tamb�m tiveram sobreviv�ncia geral 2,26 anos maior do que com o tratamento padr�o.

"Como esses pacientes receberam apenas cerca da metade da droga que teriam recebido com outro tratamento, o custo anual da sua terapia tamb�m foi US$ 70 mil [cerca de R$ 340 mil] menor por paciente", afirma Gatenby.

Terapia de extin��o

Na terapia de extin��o, Gatenby pretende dar mais um passo adiante. Ele quer usar o que sabemos sobre a extin��o das esp�cies animais para projetar terapias curativas que causem a extin��o de popula��es cancerosas.

A ideia seria n�o esperar pelo novo crescimento do tumor ap�s a aplica��o da terapia inicial, mas sim atingir o tumor com uma terapia totalmente diferente antes que ele possa se recuperar pegando as c�lulas tumorais de surpresa com um ciclo r�pido de uma medica��o diferente, durante o pico da sua rea��o ao primeiro tratamento.

Mas, at� agora, foi apenas publicado um modelo matem�tico explorando esta ideia, embora a equipe de Gatenby tenha proposto testes cl�nicos usando a terapia de extin��o contra c�ncer do p�ncreas e c�ncer de mama.

Na verdade, a grande quest�o ainda � como esta esp�cie de pesquisa ir� sair dos testes cl�nicos, se for bem sucedida, para a aceita��o no mundo real, segundo Michael E. Hochberg, renomado diretor de pesquisa do Centro Nacional de Pesquisas Cient�ficas da Universidade de Montpellier, na Fran�a.

"A parte principal do quebra-cabe�a � transformar isso em medicina", afirma Hochberg. "Qual � o seu uso realista, em termos de utilidade?"

Para ele, a medicina evolutiva talvez seja, realmente, a perspectiva cient�fica mais prov�vel para lidar com grandes quest�es como estas, mas os m�dicos ainda precisam tratar pacientes todos os dias com solu��es conhecidas, melhores pr�ticas testadas e comprovadas, e com pouco lugar para hip�teses.

"Eles t�m a obriga��o de 'antes de tudo, n�o prejudicar'", afirma Hochberg e, no momento, estas descobertas ainda s�o preliminares.

"Acho que esta talvez seja a maior cr�tica n�o declarada a este respeito", segundo ele. "Algum dia, isso ir� ver a luz do dia?"

A resist�ncia aos antibi�ticos

A medicina evolutiva tamb�m � aplicada na busca por uma solu��o para um dos problemas que crescem mais rapidamente no mundo atual: a resist�ncia antimicrobiana.

� medida que a medicina moderna desenvolveu poderosos antibi�ticos para eliminar bact�rias prejudiciais que infectam os seres humanos e causam doen�as, o seu uso indiscriminado tamb�m fez, inadvertidamente, com que as bact�rias evolu�ssem, criando resist�ncia a esses medicamentos por meio da sele��o natural.

Estima-se que as bact�rias com resist�ncia antimicrobiana tenham causado mais mortes do que o HIV/AIDS ou mal�ria em 2019, somando mais de 1,2 milh�o de v�timas fatais.

Atualmente, os m�dicos combatem as doen�as causadas por bact�rias com resist�ncia a antibi�ticos substituindo os medicamentos por outros, na esperan�a de poder vencer as defesas bacterianas contra outras drogas.

Mas esta pr�tica traz o risco de fazer avan�ar o risco de resist�ncia, em vez de interromp�-lo. Na verdade, as bact�rias est�o evoluindo para se tornarem geneticamente cada vez mais resistentes aos medicamentos.

As bact�rias tamb�m desenvolvem resist�ncia de diversas formas, desde a troca de material gen�tico at� o ac�mulo de muta��es aleat�rias. Por isso, os cientistas evolutivos est�o testando diversas abordagens diferentes para interromper esses processos.

"Se quisermos solucionar este problema, precisamos compreender a evolu��o e, ent�o, ir atr�s dos pontos fracos", segundo Andrew Read, diretor do Instituto Huck de Ci�ncias da Vida da Universidade Estadual da Pensilv�nia, nos Estados Unidos. A equipe de Read est� desenvolvendo "drogas antiantibi�ticos" para ajudar a controlar o avan�o da resist�ncia antimicrobiana em locais onde os medicamentos podem prejudicar mais do que beneficiar os pacientes.

Nos hospitais, a resist�ncia antimicrobiana normalmente surge porque alguns dos antibi�ticos fortes administrados por via intravenosa cerca de 5-10%, segundo Read chegam ao aparelho digestivo dos pacientes.

Ali, eles encontram uma enorme comunidade de micr�bios, causando altera��es prejudiciais para o equil�brio daquela comunidade e deixando alguns que adquiriram resist�ncia ao antibi�tico. � o que ocorre no caso de doen�as como Clostridium difficile (C. diff), uma bact�ria que infecciona o intestino de pacientes tratados com antibi�ticos por alguma outra raz�o.

Se os pacientes puderem tomar "antiantibi�ticos" que anulem o efeito dos medicamentos depois que eles atingirem o intestino, a probabilidade de desenvolvimento de resist�ncia pelas bact�rias ser� reduzida. As drogas de desativa��o propriamente ditas n�o fazem nada clinicamente, mas impedem a a��o do medicamento no intestino.

"O que eu gosto nesta t�cnica � que o mecanismo de resist�ncia realmente n�o importa", explica Read. "N�o importa se existe resist�ncia ali. N�o importa se e como ela foi adquirida, ela simplesmente elimina a for�a que faz aumentar a resist�ncia da popula��o."

Seu laborat�rio j� demonstrou que este mecanismo funciona bem em camundongos para evitar a difus�o da superbact�ria Enterococcus faecium ap�s tratamento com antibi�ticos.

Outros pesquisadores conseguiram demonstrar que alguns compostos, como um adsorvente � base de carv�o ou uma enzima chamada ribaxamase, podem ajudar a evitar a dissemina��o de C. diff em camundongos com a mesma t�cnica.

Mas esta � uma solu��o geral que n�o inibe a resist�ncia se as bact�rias encontrarem os medicamentos.

A 'conjuga��o'

Uma raz�o da dificuldade para combater a resist�ncia bacteriana � o fato de que ela n�o aparece simplesmente pela via evolutiva t�pica, regida pelo acaso quando uma muta��o qualquer faz com que algumas bact�rias fiquem mais fortes e consigam resistir aos medicamentos.

Ela tamb�m acontece gra�as � transfer�ncia horizontal de genes, que faz com que fragmentos circulares de DNA conhecidos como plasm�deos possam ser transmitidos diretamente de uma bact�ria para outra.

J� se descobriu que este processo acontece tanto na mesma esp�cie de bact�ria, quanto entre esp�cies diferentes, o que permite que as muta��es que geram resist�ncia a drogas se disseminem com muito mais rapidez.

O grupo de pesquisa da professora Anne Farewell na Universidade de Gotemburgo, na Su�cia, est� tentando reduzir a velocidade de um dos mecanismos utilizados pelas bact�rias para compartilhar DNA horizontalmente, conhecido como "conjuga��o".

A conjuga��o � uma esp�cie de sexo entre as bact�rias. Nela, as c�lulas entram em contato direto entre si, muitas vezes por meio de um tubo que corre entre elas.

"Sei que n�o conseguimos venc�-las", afirma Farewell, que leciona biologia molecular. "Mas a nossa ideia � que, em vez de um antibi�tico ser �til por 20 anos, talvez ele mantenha sua utilidade por 40 ou 50 anos."

A professora est� selecionando grandes variedades de micr�bios para indicar exatamente quais pares de esp�cies bacterianas podem se misturar e combinar-se por meio de conjuga��o. Ela tamb�m est� pesquisando se existem condi��es ambientais espec�ficas como pesticidas ou contamina��o por metais pesados que facilitam ou dificultam a conjuga��o entre essas bact�rias.

Suas pesquisas j� demonstraram que Escherichia coli uma bact�ria comum que pode causar intoxica��o alimentar e uma ampla variedade de outras infec��es pode ter sua conjuga��o bloqueada se entrar em contato com cobre, que reduz sua capacidade de conjugar-se em quase 100 vezes.

Pesquisas anteriores tamb�m sugerem que uma certa classe de �cidos graxos sint�ticos pode inibir a conjuga��o, da mesma forma que o �leo essencial de s�lvia.

E estudos encontraram as mesmas propriedades anticonjuga��o em isotiocianato de benzila, um composto antimicrobiano encontrado em plantas da fam�lia da mostarda, bem como nos �cidos tanzawaicos, que s�o subst�ncias de ocorr�ncia natural.

"Entender quais mol�culas impedem a conjuga��o poder� ajudar a desenvolver 'drogas anticonjuga��o' que sejam eficazes", segundo Farewell, "mas as pesquisas neste campo ainda s�o preliminares e existem tamb�m muitas outras formas de compartilhamento de DNA entre as bact�rias que n�o ser�o afetadas por esta t�cnica."

A professora explica que as bact�rias s�o incrivelmente astutas. "N�o acho que haver� uma [�nica] solu��o. Haver� diversas t�cnicas."

'A ci�ncia sempre vence'

Embora os campos da pesquisa do c�ncer e da resist�ncia bacteriana sejam os mais avan�ados da medicina evolutiva, ainda existe um longo caminho pela frente.

Os cr�ticos defendem que, mesmo conhecendo mais sobre a teoria da medicina evolutiva, n�o est� claro at� que ponto este novo conhecimento pode ser utilizado na pr�tica.

"O problema, na minha opini�o pessoal, � o entusiasmo desmedido a este respeito", afirma Michael Hochberg. Ele � o autor de um recente coment�rio sobre a medicina evolutiva, publicado na revista cient�fica Frontiers.

"Raramente observei conversas que realmente se dedicassem � quest�o da log�stica, dos lucros e de outras quest�es sobre a transfer�ncia do laborat�rio para a cl�nica", explica ele. "� uma caixa de Pandora, totalmente diferente."

E existem tamb�m os atritos intelectuais.

Os acad�micos darwinianos podem estar muito entusiasmados, mas os que recebem estas novas teorias tendem a ser mais c�ticos. A medicina evolutiva sozinha n�o pode curar a todos ela � uma forma de abordagem dos problemas da medicina.

"A medicina � praticada por pessoas que, tipicamente, n�o receberam forma��o em nada que tenha rela��o com a biologia evolutiva", afirma o bi�logo evolutivo Bernard Crespi, da Universidade Simon Fraser, no Canad�. Ele tamb�m escreveu recentemente sobre as limita��es da medicina evolutiva.

Para Crespi, "o principal desafio � estabelecer uma ponte entre os acad�micos, a forma��o dos m�dicos e sua mentalidade no contexto da institui��o m�dica das grandes companhias farmac�uticas como um todo".

Robert Gatenby acredita que as t�cnicas de terapia adaptativa em c�ncer, por exemplo, exigir�o que mudemos nossa forma de pensar nessas doen�as abandonando, por exemplo, grande parte da nossa terminologia de guerra, como "batalha" e "luta" para "destruir" o c�ncer, e pensando mais em gest�o da doen�a. Ser� preciso muito trabalho de convencimento, segundo Gatenby.

A forma em que a medicina evolutiva ir� encontrar um caminho para colaborar com a ind�stria farmac�utica ainda � uma grande interroga��o. Mas Nesse que deu in�cio a todo este processo afirma que a medicina evolutiva ainda tem o poder de oferecer novas quest�es e respostas sobre as doen�as.

"Voc� pode achar que fico meio exaltado com isso porque � rid�culo", afirma ele. "Existe um fosso entre a biologia evolutiva e a medicina, que est� realmente prejudicando a sa�de humana."

"O processo � lento, mas a ci�ncia sempre vence."

Leia a vers�o original desta reportagem (em ingl�s) no site BBC Future.