A detec��o precoce da maioria dos c�nceres � uma meta desejada ansiosamente por todos. Por isso, continua sendo uma prioridade para a comunidade de pesquisa do c�ncer.
Esse tipo de detec��o tem m�ltiplas vantagens: pode aumentar as chances de o paciente ter sucesso no tratamento, prolongar sua sobreviv�ncia e melhorar substancialmente sua qualidade de vida.
Esse tipo de detec��o tem m�ltiplas vantagens: pode aumentar as chances de o paciente ter sucesso no tratamento, prolongar sua sobreviv�ncia e melhorar substancialmente sua qualidade de vida.
O desenvolvimento de um teste sangu�neo sens�vel e espec�fico o suficiente para garantir um diagn�stico preciso do c�ncer, antes que ele se manifeste clinicamente, apresenta muitos desafios.
Os testes baseados em bi�psia l�quida geralmente utilizam an�lise de DNA tumoral circulante (ctDNA), que nada mais � que o DNA presente nas c�lulas cancer�genas que circulam no sangue.
O objetivo destes testes � a procura de altera��es gen�ticas da sequ�ncia dos nucleot�deos que comp�em o DNA das c�lulas cancer�genas. Essas altera��es ocorrem em uma fase muito precoce do desenvolvimento do c�ncer, ent�o, identific�-las com seguran�a indicar� a presen�a da doen�a em sua fase bastante inicial.
A exist�ncia de DNA em c�lulas no sangue foi descoberta e descrita pela primeira vez em 1948, e sua implica��o no c�ncer foi descrita pela primeira vez em 1977. A detec��o de c�ncer antes da dissemina��o metast�tica poderia aumentar a sobrevida dos pacientes em pelo menos 10 vezes, pois os exames existentes atualmente para rastrear o c�ncer, como marcadores tumorais sangu�neos e exames radiol�gicos, n�o conseguem um desempenho considerado adequado para os c�nceres mais frequentes.
No entanto, apenas recentemente, gra�as aos avan�os do sequenciamento de pr�xima gera��o e outras ferramentas de diagn�stico molecular, tornou-se poss�vel analisar o ctDNA em altos detalhes e com especificidade e sensibilidade, usando bi�psia l�quida.
No entanto, alguns tipos de c�ncer podem n�o derramar ctDNA no sangue em n�veis detect�veis em um teste com bi�psia l�quida. Adicionalmente, processos normais de forma��o dos componentes celulares do sangue (a chamada hematopoiese clonal), podem gerar muta��es e potencialmente confundir os resultados do teste. Por outro lado, fragmentos de DNA de c�nceres do sistema nervoso central podem n�o atravessar a barreira hematoencef�lica para entrar na corrente sangu�nea, n�o sendo assim detectados nas amostras de sangue perif�rico colhido.
Estes s�o apenas alguns exemplos dos in�meros obst�culos no desenvolvimento de um teste baseado em bi�psia l�quida para detectar o c�ncer precocemente. Um resultado de teste falso-negativo pode ser um erro fatal para um paciente, e um resultado de teste falso-positivo pode ser devastador para um paciente, al�m de levar a uma s�rie de testes adicionais desnecess�rios.
Dois estudos apresentados na Reuni�o Anual Virtual da AACR na Sess�o Cl�nica Plen�ria intitulada “Detec��o precoce de c�ncer e ctDNA” trataram especificamente de bi�psia l�quida. As pesquisas buscaram distinguir amostras de sangue de pacientes com c�ncer de amostras de sangue de pacientes que n�o apresentavam c�ncer, al�m de tentar identificar o tecido ou �rg�o em que o c�ncer se originou.
Diagn�stico do c�ncer em indiv�duos com suspeita da doen�a
David D. Thiel, MD, m�dico do Departamento de Urologia da Mayo Clinic, Fl�rida, apresentou dados sobre um teste de detec��o multic�ncer desenvolvido por ele juntamente com cientistas do Cons�rcio Circular de Genoma Atlas sem C�lulas (CCGA) e da GRAIL Inc. Thiel e seus colaboradores. O teste de detec��o multic�ncer foi feito por meio de um estudo prospectivo longitudinal de controle de casos de amostras coletadas de 15.254 indiv�duos de 142 locais na Am�rica do Norte, dos quais 8.584 tiveram c�ncer e 6.670, n�o. O teste utiliza uma abordagem de sequenciamento por meio do sequenciamento com bissulfito de todo o genoma do DNA extra�do do sangue perif�rico.
O bissulfito � capaz de identificar a assinatura de metila��o das c�lulas cancer�genas. Este teste baseado em metila��o foi validado e os dados foram publicados recentemente na revista especializada Annals of Oncology.Os resultados apresentados no congresso demonstraram uma especificidade de 99,3% e uma sensibilidade de 67,3% em um conjunto pr�-especificado de 12 tipos de c�ncer est�gios precoces.
Adicionalmente, o teste conseguiu prever a origem dos c�nceres em 96% das amostras, com �ndice de acerto em 93% delas. A alta especificidade, embora com um pequeno tamanho de amostra, sugere que a taxa de falso positivo n�o foi elevada em indiv�duos com alto risco, ou seja, com alta suspeita cl�nica de c�ncer em compara��o � popula��o inscrita. A sensibilidade do teste, ou a capacidade do teste para detectar qualquer c�ncer em pacientes com c�ncer confirmado clinicamente, foi de 40,2% e 46,7% nos conjuntos de treinamento e valida��o, respectivamente. A exclus�o de amostras de c�ncer de rim, que apresenta baixa fra��o tumoral no sangue, melhorou a sensibilidade do teste.
Diagn�stico do c�ncer em mulheres sem hist�ria da doen�a
Nickolas Papadopoulos, PhD, professor de oncologia e patologia no Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, em Baltimore (EUA), apresentou outro resultado muito interessante e promissor sobre o desenvolvimento de um teste de detec��o multic�ncer, o DETECT-A. Foi feito um estudo intervencionista prospectivo com 10.000 mulheres, com idades entre 65 e 75 anos, – sem diagn�stico pr�vio de c�ncer – recrutadas pelo Geisinger Health System. As participantes foram rastreadas quanto ao c�ncer usando o teste DETECT-A, projetado para analisar um painel de 1.933 bases no DNA que cobre regi�es de 16 genes e nove prote�nas envolvidas no c�ncer.
Ap�s contabilizar os efeitos de alguma confus�o com a hematopoiese clonal, fazendo-se a correta diferencia��o, as pacientes cujas amostras tiveram resultados positivos foram acompanhadas com os estudos de imagem correspondentes, usando tomografia por emiss�o de p�sitrons – tomografia computadorizada (PET-CT), quando aplic�vel – e acompanhadas posteriormente.
Os dados demonstraram que o exame de sangue DETECT-A pode detectar prospectivamente o c�ncer em mulheres sem diagn�stico pr�vio de c�ncer feito por outros m�todos. O teste pode detectar 10 tipos de c�ncer, sete a mais do que os tr�s tipos de c�ncer para os quais existem m�todos padr�o de rastreamento – c�ncer de mama, pulm�o e colorretal.
Dos casos positivos, 65% eram doen�as localizadas ou loco-regionalizadas. O valor preditivo positivo do teste foi de 19%, que subiu para 41% quando os resultados foram combinados com os resultados do PET CT. Das anormalidades gen�micas detectadas, 57% eram muta��es, e o restante eram altera��es nas prote�nas.
Papadopoulos ponderou em sua apresenta��o que o teste DETECT-A pode levar a uma interven��o terap�utica mais precoce. Ele acrescentou que deve ser poss�vel incorporar o exame de sangue aos cuidados cl�nicos de rotina sem interromper o processo de triagem padr�o para os c�nceres quando eles estiverem dispon�veis e, de fato, poderia complementar os testes de triagem padr�o ao inv�s de substitu�-los.
O teste dobrou o n�mero de c�nceres detectados pelos m�todos de triagem padr�o. O exame de sangue pode potencialmente ser integrado � cl�nica sem a necessidade de testes invasivos e desnecess�rios de acompanhamento, defendeu ele. Cerca de 1% dos participantes do estudo com resultado de teste falso positivo tiveram que passar por procedimentos confirmat�rios adicionais.
Como conclus�o, podemos afirmar que estes dois estudos s�o extremamente provocativos e promissores. Entretanto, para que possam passar a ser utilizados na pr�tica di�ria, necessitamos ainda que novos estudos prospectivos detectem seu impacto no incremento da sobrevida dos pacientes testados, al�m de demonstrarem seu custo-efetividade e reprodutibilidade. Estamos todos ansiosos por estas respostas!
Se voc� ficou com d�vidas ou quer sugerir um tema para a coluna, envie mensagem para [email protected]
*Andr� Murad � oncologista, p�s-doutor em gen�tica, professor da UFMG e pesquisador. � diretor-executivo na cl�nica integrada Personal Oncologia de Precis�o e Personalizada. Exerce a especialidade h� 30 anos, e � um estudioso do c�ncer, de suas causas (carcinog�nese), dos fatores gen�ticos ligados � sua incid�ncia e das medidas para preveni-lo e diagnostic�-lo precocemente.