Hist�ria da s�ndrome heredit�ria de Li-Fraumeni de predisposi��o ao c�ncer

Na d�cada de 1960, Joseph F. Fraumeni, Jr., M.D. e Robert W. Miller, no ent�o ramo de Epidemiologia do NCI (National Cancer Institute) americano, iniciaram uma explora��o dos padr�es epidemiol�gicos do c�ncer infantil e familiar sobre os quais pouco se sabia.

Sua pesquisa come�ou com um estudo multic�ntrico sistem�tico de c�ncer infantil que sugeriu um excesso de certas anomalias cong�nitas (por exemplo, aniridia com tumor de Wilms) e v�rios c�nceres prim�rios no mesmo indiv�duo (por exemplo, tumores adrenocorticais e cerebrais). 

Ao mesmo tempo, o m�dico Fraumeni come�ou a investigar uma s�rie de fam�lias com tend�ncia ao c�ncer que ele identificou enquanto fazia visitas ao NIH Clinical Center. Essas fam�lias se tornaram a base para o registro de c�ncer familiar DCEG (Division of Cancer Epidemiology and Genetics), que continua at� hoje. Como esperado, a maioria das agrega��es familiares estava confinada a um �nico tipo de c�ncer, mas algumas fam�lias apresentaram uma diversidade incomum de tumores que era dif�cil de explicar.

Logo depois disso, uma not�vel ocorr�ncia familiar chamou a aten��o do m�dico Frederick P. Li, um colega de pesquisa do NCI. De maneira quase explosiva, v�rios membros de uma fam�lia desenvolveram uma variedade de tumores, notadamente rabdomiossarcoma infantil e c�ncer de mama, mas tamb�m outras formas de c�ncer em crian�as e adultos jovens na linha de descend�ncia. 

Essa observa��o levou Li e Fraumeni a voltarem � pesquisa multic�ntrica de tumores infantis e acelerem a conclus�o de um estudo em crian�as com diagn�stico de rabdomiossarcoma. Em 1969, eles relataram suas descobertas em dois artigos marcantes que apareceram nos Annals of Internal Medicine e no Journal of the National Cancer Institute.

A impressionante diversidade de tumores estava em desacordo com a no��o prevalecente de que a suscetibilidade familiar ao c�ncer � geralmente espec�fica do local ou do tecido. 

O espectro de c�nceres de in�cio precoce foi esclarecido em 1982, quando Li e Fraumeni publicaram no jornal JAMA um estudo prospectivo de 12 anos de membros das quatro fam�lias originais. Houve 16 novos casos de c�ncer, superando em muito as expectativas com base nas taxas da popula��o em geral.

A variedade de novos c�nceres se assemelhava muito ao padr�o familiar relatado inicialmente. No final da d�cada de 1980, Li e Fraumeni reuniram 24 fam�lias com manifesta��es semelhantes e bem documentadas de uma s�ndrome de c�ncer m�ltiplo. 

Um estudo prospectivo de todas as fam�lias forneceu evid�ncias epidemiol�gicas de um risco excessivo de diversos tipos de c�ncer que afetam os jovens em um padr�o predominantemente heredit�rio.

C�ncer de mama e sarcomas osteog�nicos foram especialmente prevalentes, mas os riscos de leucemia aguda, tumores cerebrais e neoplasias adrenocorticais tamb�m foram elevados. � medida que aumentou o interesse por esse dist�rbio familiar, ficou conhecido como s�ndrome de Li-Fraumeni (LFS).

Com o passar do tempo, Li e Fraumeni coletaram bioesp�cimes e colaboraram com pesquisadores de laborat�rio usando uma variedade de biomarcadores para pesquisar um mecanismo subjacente que pudesse explicar a suscetibilidade familiar a v�rios tumores.

O sucesso foi limitado, entretanto, at� que a colabora��o com o Dr. Stephen Friend e o Dr. David Malkin em Harvard, junto com a Dra. Louise Strong no MD Anderson Cancer Center, descobriu muta��es da linha germinativa do gene supressor de tumor TP53 em cinco fam�lias consecutivas. 

A descoberta foi rapidamente confirmada e intensificou o interesse cl�nico e molecular no LFS, particularmente porque muta��es som�ticas de TP53 tamb�m foram relatadas em uma grande propor��o de c�nceres que surgem na popula��o em geral.

A descoberta de muta��es heredit�rias do TP53 proporcionou uma oportunidade para testes gen�ticos preditivos e interven��o cl�nica voltada para a detec��o precoce e gerenciamento de tumores em LFS. 

A descoberta tamb�m trouxe � tona uma s�rie de problemas cl�nicos, psicol�gicos, legais e �ticos que provavelmente se estenderiam a outros genes de suscetibilidade ao c�ncer que pareciam � beira do isolamento na �poca. Nas duas d�cadas seguintes, o trabalho do LFS continuou principalmente fora do NCI at� 2010, quando Sharon Savage, MD, e Phuong Mai, MD, ambos do ramo de gen�tica cl�nica, organizaram um workshop que reuniu pesquisadores, m�dicos e membros de fam�lias afetadas.

Um cons�rcio internacional foi formado para desenvolver estrat�gias eficazes de preven��o do c�ncer e redu��o de risco para fam�lias LFS, fornecer uma plataforma para o desenvolvimento de um grupo de apoio para fam�lias LFS e reunir recursos para futuras pesquisas na biologia e gen�tica da s�ndrome. 

Trabalhando com outros pesquisadores cl�nicos do cons�rcio, os m�dicos Savage e Mai lan�aram um estudo de viabilidade para recrutar fam�lias LFS em um novo estudo de protocolo de triagem no NIH projetado para identificar m�todos eficazes para a detec��o precoce do c�ncer sem o uso de radia��o, que � conhecido por aumentar o risco de c�ncer em portadores do gene TP53.

Esfor�os tamb�m est�o sendo feitos para compreender e gerenciar os aspectos psicossociais desta doen�a entre os pacientes com LFS, bem como seus parentes e cuidadores.