Uma nova esperan�a no tratamento de Alzheimer

Pela primeira vez, um anticorpo monoclonal com foco na prote�na tau, do c�rebro, obteve resultados positivos em um teste cl�nico para a  doen�a de Alzheimer . Esse tipo de terapia tem sido promissora para algumas enfermidades, incluindo as autoimunes e c�nceres diversos.

Em dois estudos anteriores, o semorinemab, da biofarmac�utica su��a AC Immune, decepcionou ao n�o demonstrar efic�cia para pacientes com as formas leve a moderada do mal neurodegenerativo. Agora, segundo um comunicado do laborat�rio, o rem�dio foi capaz de reduzir em 43,6% o decl�nio cognitivo dos pacientes, comparado ao grupo placebo.

O estudo de fase 2, chamado Lauriet, investigou o desempenho dos participantes nos 11 par�metros da ADCS-ADL, uma escala que avalia a cogni��o de pessoas com Alzheimer. Iniciado em janeiro de 2019, o teste conta com 272 volunt�rios com a doen�a leve a moderada.

VOLUNT�RIOS

Eles foram divididos em dois grupos, sendo que nem os pr�prios volunt�rios nem os m�dicos sabiam quem estava sendo tratado com a droga e quem foi inclu�do no bra�o do placebo. O resultado final do Lauriet � esperado para 20 de outubro de 2022 – os dados apresentados ontem se referem � avalia��o intermedi�ria da droga.

Depois de 49 semanas, os pacientes que receberam o anticorpo monoclonal tiveram melhores escores na escala ADCS-ADL, em compara��o com o grupo placebo. Nesse instrumento de avalia��o, pacientes e cuidadores s�o entrevistados e devem relatar o desempenho do doente de Alzheimer em par�metros como orienta��o no tempo/lugar, mem�ria e flu�ncia da fala, entre outros.

Contudo, o Lauriet n�o alcan�ou o outro objetivo, que era reduzir o decl�nio funcional dos participantes na escala que avalia o desempenho em tarefas do dia a dia.

Ainda assim, a farmac�utica Andrea Pfeifer, cofundadora e presidente da AC Immune, disse que os resultados s�o animadores. “Os principais resultados do ensaio cl�nico Lauriet Fase 2 de semorinemab s�o not�veis, pois � a primeira vez que observamos um efeito terap�utico por uma terapia de anticorpo monoclonal anti-Tau. Tamb�m estamos entusiasmados com o fato de que essa � a primeira vez que um anticorpo monoclonal tem um impacto terap�utico na cogni��o de pacientes com doen�a de Alzheimer leve a moderada”, disse, em nota.

A��O DE BLOQUEIO

Os anticorpos monoclonais funcionam bloqueando mol�culas-chave da doen�a que se quer tratar e s�o produzidos em laborat�rio usando c�lulas vivas. O semorinemab tem como alvo a prote�na tau, que, no caso do Alzheimer, apresenta um funcionamento anormal.

Com o tempo, v�o sendo desenvolvidos emaranhados no c�rebro, e essas estruturas danificadas destroem e matam as c�lulas. Embora n�o seja o �nico mecanismo associado � doen�a neurodegenerativa, a tau � um dos focos das pesquisas que buscam um medicamento para retardar a doen�a.

At� agora, nenhuma droga foi capaz de tratar o Alzheimer – recentemente, o aducanumab foi aprovado nos Estados Unidos com essa indica��o, provocando pol�mica entre o meio cient�fico. Esse medicamento tamb�m � um anticorpo monoclonal, mas age em outra linha, atacando as prote�nas beta-amiloides, que, no caso da doen�a neurodegenerativa, provocam um dep�sito de gordura no c�rebro e a consequente morte dos neur�nios.

O problema � que, depois de falhar em diversos testes, o medicamento foi capaz de reduzir o decl�nio cognitivo em 22% dos volunt�rios, em compara��o com o placebo. A a��o foi sobre um sintoma da doen�a, e n�o na causa do Alzheimer em si, o que levou cientistas a questionarem a aprova��o do aducanumab como tratamento para o mal pela Food and Drug Administration (FDA), o �rg�o regulat�rio norte-americano.

Al�m disso, a droga passou em um dos dois estudos conduzidos simultaneamente, falhando no outro. Ainda assim, muitos m�dicos comemoraram a aprova��o, por ter sido o primeiro rem�dio a conseguir retardar a evolu��o do Alzheimer no aspecto cognitivo.

CAUTELA

No comunicado � imprensa, Andrea Pfeifer afirmou que, embora os resultados do semorinemab tenham sido animadores, � preciso cautela. “Apesar desses resultados interessantes, ainda somos cautelosos sobre o que isso pode significar para os pacientes, uma vez que n�o houve um impacto na taxa de decl�nio funcional ou outros desfechos de efic�cia”, disse.

“A doen�a de Alzheimer � cr�nica e de evolu��o lenta, e esse pequeno ensaio foi relativamente curto, de 49 semanas. Cientificamente, esses dados s�o encorajadores para as estrat�gias terap�uticas direcionadas � tau. Esperamos dados adicionais de nossos outros programas Tau em est�gio cl�nico, uma vacina, em parceria com a Janssen, e um inibidor de agrega��o de mol�culas, em parceria com a Eli Lily.”

Para Bart De Strooper, diretor do Instituto de Pesquisa de Dem�ncia, no Reino Unido, os desempenhos dos anticorpos monoclonais na terapia de Alzheimer s�o positivos. “A busca por tratamentos � dif�cil porque o c�rebro e os dist�rbios associados a ele s�o extremamente complexos; provavelmente, existem v�rias causas envolvendo v�rias vias biol�gicas. Al�m disso, a doen�a de Alzheimer progride por um longo tempo, com sintomas, muitas vezes, aparecendo apenas d�cadas ap�s as primeiras altera��es bioqu�micas em nosso c�rebro”, pondera.

 “Estamos vendo agora uma mudan�a no desenho dos ensaios cl�nicos, por meio da qual podemos intervir mais cedo na doen�a, salvando um grande n�mero de neur�nios.”

A compreens�o do papel da prote�na tau na doen�a de Alzheimer levou a novas maneiras de diagnostic�-la, assim como ao desenvolvimento de medicamentos agora em ensaios cl�nicos, como o semorinemab.

O ac�mulo da tau est� intimamente relacionado ao decl�nio cognitivo dos pacientes; no entanto, os emaranhados neurofibrilares s�o apenas uma pe�a da patologia, e os cientistas t�m se esfor�ado para entender como a les�o das c�lulas nervosas d� origem �s anomalias da prote�na no caso da enfermidade.

Agora, pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Boston (BUSM), nos EUA, descobriram um novo tipo de patologia molecular que se acumula nas c�lulas nervosas de pacientes com Alzheimer. O estudo foi publicado na revista Molecular Cell. “Descobrimos que, � medida que as c�lulas nervosas lesadas acumulam a prote�na danificada, elas deixam uma marca no RNA, que � o material gen�tico que codifica a prote�na”, conta Benjamin Wolozin, professor da BUSM e um dos autores do estudo.

“A quantidade de RNA marcado, chamado m6A, aumenta cerca de quatro vezes ao longo do curso da doen�a”, explica.

O grupo de pesquisa de Wolozin mostrou, ainda, que a inibi��o da via de marca��o de RNA protege contra a les�o de c�lulas nervosas – a neurodegenera��o – associada ao ac�mulo de tau danificada. Esse resultado levanta a possibilidade de que o bloqueio desse mecanismo forne�a uma nova abordagem para o tratamento de Alzheimer.

Wolozin, ent�o, investigou por que esses marcadores de RNA se acumulam com a doen�a. O grupo usou a t�cnica da optogen�tica combinada com a an�lise de prote�nas para descobrir que h� um outro componente, uma prote�na de liga��o gen�tica chamada HNRNPA2B1, que atua no processo de ac�mulo dos emaranhados que matam as c�lulas.

“Esse trabalho abre um novo caminho que os investigadores podem usar para explorar o processo da doen�a de Alzheimer e, assim, talvez desenvolver novas abordagens para tratar a doen�a”, acrescenta Wolozin.