Alzheimer: uma not�cia boa e tr�s preocupa��es sobre os novos rem�dios

A pesquisa sobre um tratamento para a doen�a de Alzheimer, o tipo de dem�ncia mais comum, passou muito tempo sem grandes novidades. Nas �ltimas duas d�cadas, nenhum novo rem�dio havia sido lan�ado.

E n�o foi por falta de tentativas: mais de uma centena de candidatos a novos tratamentos foram avaliados, mas todos frustraram as expectativas de m�dicos, pacientes e familiares.

O cen�rio mudou em 2021, com aprova��o do medicamento aducanumabe (da farmac�utica Biogen) pela Food and Drug Administration (FDA), a ag�ncia regulat�ria dos Estados Unidos.

Vale dizer que a libera��o deste f�rmaco gerou controv�rsias na comunidade cient�fica, e os pedidos posteriores para uso dele em outros lugares (como Europa e Brasil) foram negados.

No in�cio de 2023, outra medica��o contra esse tipo de dem�ncia recebeu sinal verde em terras americanas: o lecanemabe (dos laborat�rios Eisai e Biogen). Ainda n�o h� previs�o de quando ele chegar� ao Brasil.

E mais uma op��o pode estar a caminho: na Confer�ncia Internacional da Associa��o de Alzheimer de 2023, realizada h� pouco na Holanda, foram apresentados os resultados positivos dos estudos com o donanemabe (Eli Lilly), que foi capaz de frear a progress�o dos sintomas da doen�a.

Por um lado, os avan�os recentes foram comemorados e renovaram as esperan�as, ao indicarem sa�das para ao menos atrasar a perda das mem�rias e do racioc�nio.

Por outro, especialistas ouvidos pela BBC News Brasil questionam quem realmente se beneficiar� dos novos tratamentos quando eles estiverem de fato dispon�veis.

Conhe�a a seguir os detalhes das medica��es e os argumentos levantados por m�dicos e pelas farmac�uticas respons�veis pelas inova��es.

Boa not�cia: avan�o 'extraordin�rio'

Em resumo, a doen�a de Alzheimer � marcada por dois processos principais. Na primeira delas, ocorre o ac�mulo de uma prote�na chamada beta-amiloide nos espa�os entre os neur�nios.

Anos depois, essas c�lulas nervosas s�o afetadas por outra prote�na, conhecida como TAU.

O resultado disso � a morte dos neur�nios, o que leva ao aparecimento progressivo de sintomas como esquecimentos e dificuldades de racioc�nio.

Mas e se fosse poss�vel "varrer" a tal da beta-amiloide do c�rebro? Ser� que isso seria capaz de interromper a evolu��o desta doen�a?

Foi justamente a partir dessa hip�tese que surgiram os primeiros testes com anticorpos monoclonais, uma fam�lia farmacol�gica da qual fazem parte aducanumabe, lecanemabe e donanemabe, entre outros princ�pios ativos.

Os tais anticorpos monoclonais s�o usados n�o apenas contra o Alzheimer, mas tamb�m j� h� mol�culas aprovadas desse tipo contra diversos tumores e at� contra a covid-19.

No universo da dem�ncia, por�m, os primeiros testes com esses f�rmacos acabaram frustrados. Algumas vers�es anteriores dos anticorpos monoclonais at� conseguiam limpar a beta-amiloide do sistema nervoso, mas isso n�o se traduzia em melhoras cl�nicas entre os volunt�rios.

Ou seja: o c�rebro deles at� apresentava menos quantidade dessa prote�na t�xica, mas os impactos nas lembran�as e no pensamento continuavam a avan�ar de forma desenfreada.

Mas a� os especialistas tiveram outra ideia. O Alzheimer � uma doen�a progressiva e lenta e h� uma janela de anos ou at� d�cadas entre o in�cio do ac�mulo da beta-amiloide e o aparecimento dos primeiros sintomas.

E se os rem�dios fossem usados justamente nessa fase, classificada como comprometimento cognitivo leve ou dem�ncia inicial?

Esses estudos foram realizados nos �ltimos sete a cinco anos, per�odo em que os pesquisadores aprenderam li��es valiosas.

A primeira delas � que a forma��o dos novelos de beta-amiloide no c�rebro pode ser dividida em uma s�rie de etapas. Elas surgem como mon�meros, evoluem para olig�meros e, depois, formam fibrilas. Com o avan�o do conhecimento, os especialistas puderam entender em detalhes o que acontece em cada uma dessas fases.

Nomes complicados � parte, na pr�tica isso significa que anticorpos monoclonais diferentes podem agir numa fase ou outra desse processo, o que supostamente levaria a resultados melhores ou piores.

"A d�vida era como interferir nessa cascata de eventos, de modo que ela pudesse ser interrompida antes que o quadro se tornasse irrevers�vel", contextualiza o neurologista F�bio Porto, diretor cient�fico da Associa��o Brasileira de Alzheimer - Regional S�o Paulo.

O segundo aprendizado tem a ver com a necessidade de fazer o diagn�stico precoce da doen�a. Ora, se a ideia � tratar indiv�duos que sequer apresentaram sintomas (ou ainda est�o com inc�modos muito leves), como saber quem est� com os agregados de beta-amiloide em forma��o no c�rebro?

A necessidade de identificar esses indiv�duos levou a uma verdadeira revolu��o dos exames para identificar o Alzheimer.

Embora ainda hoje, nos consult�rios m�dicos, o diagn�stico dependa da avalia��o do profissional da sa�de e da aplica��o de um question�rio, j� come�am a aparecer testes mais assertivos, que conseguem quantificar a prote�na t�xica no sistema nervoso.

Isso pode ser feito, por exemplo, por meio de exames de imagem (como o PET/CT), de l�quor (a coleta por pun��o de uma amostra do l�quido presente na medula espinhal e no c�rebro) e at� do sangue.

Embora essas ferramentas ainda estejam restritas ao ambiente de pesquisa e aos grandes centros especializados, a tend�ncia � que elas se popularizem nos pr�ximos anos.

Um exame que avalia o plasma sangu�neo para auxiliar no diagn�stico de Alzheimer, por exemplo, j� foi aprovado pela FDA nos Estados Unidos.

"E com certeza eles estar�o dispon�veis para a pesquisa e para a pr�tica cl�nica em breve no Brasil", antev� o m�dico Ricardo Nitrini, professor titular de neurologia da Faculdade de Medicina da Universidade de S�o Paulo (FMUSP).

"Mas a import�ncia do diagn�stico precoce n�o �, e nem deve ser, o de criar estigmas, mas, sim, permitir o avan�o nos m�todos que permitam a preven��o. N�s podemos compar�-los aos exames para detec��o precoce de c�ncer de mama ou pr�stata", pondera o neurologista.

"Os maiores avan�os da Medicina sempre dependem do diagn�stico muito precoce e da preven��o. E estamos nos aproximando rapidamente deste est�gio para a doen�a de Alzheimer", completa ele.

E, n�o custa refor�ar, todas essas tecnologias s� se tornaram reais a partir das necessidades que apareceram durante os testes com os anticorpos monoclonais e outras medica��es o que, por si s�, j� representa uma excelente not�cia.

"Sem d�vida, essas novas medica��es representam um avan�o cient�fico extraordin�rio", concorda o neurologista Paulo Caramelli, professor titular do Departamento de Cl�nica M�dica da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG).

"Elas contribuem para validar teorias sobre o Alzheimer e mostram que, de fato, a prote�na beta-amiloide tem um papel importante na evolu��o da doen�a", complementa ele.

Preocupa��o 1: resultados 'modestos'

Como explicado mais acima, os estudos que avaliaram os anticorpos monoclonais nas fases iniciais do Alzheimer tinham como principal objetivo conferir se o tratamento se traduzia em melhoras cl�nicas ou seja, uma recupera��o das fun��es cognitivas ou ao menos uma redu��o no ritmo de piora.

Os testes com o lecanemabe, por exemplo, envolveram 1795 participantes com quadros demenciais leves. Metade deles recebeu o rem�dio, enquanto a outra parcela tomou placebo, uma subst�ncia sem nenhum efeito terap�utico. Todos passaram por exames e testes cognitivos para comparar os resultados.

Ao final de 18 meses de experi�ncia, o grupo que usou esse anticorpo monoclonal tinha menos beta-amiloide e apresentava um "decl�nio moderadamente menor nas medidas de cogni��o e fun��o" quando comparado a quem tomou placebo.

Com o donanemabe, o esquema foi parecido: 1736 volunt�rios divididos em duas turmas (rem�dio versus placebo) acompanhados por um ano e meio.

Os resultados tamb�m mostram uma desacelera��o de at� 60% do decl�nio cognitivo em quem recebeu a terapia.

Mas como traduzir essas informa��es para a pr�tica?

"Essa redu��o do decl�nio significa que os pacientes que fizeram o tratamento pioraram menos que aqueles que tomaram placebo. Mas eles n�o deixaram de piorar", responde Porto.

"Foi poss�vel atrasar a progress�o das fases da doen�a de Alzheimer em cerca de quatro a seis meses", complementa o m�dico.

Ou seja: o tratamento com os anticorpos monoclonais funcionou como uma esp�cie de freio, que segurou por um tempo extra a evolu��o do Alzheimer para as etapas mais graves e incapacitantes.

"Essas medica��es definitivamente conseguem reduzir substancialmente os dep�sitos de amiloide. Isso � inequ�voco e indiscut�vel. Mas ainda temos um efeito cl�nico modesto, que talvez seja dif�cil de ser mensurado do ponto de vista individual", analisa Caramelli, que tamb�m � coordenador da Sociedade Internacional para o Avan�o das Pesquisas e dos Tratamentos contra o Alzheimer (Istaart).

"Para as pessoas que eventualmente usarem esses medicamentos, isso � algo que precisar� ser muito bem explicado", pontua o neurologista.

A BBC News Brasil procurou as farmac�uticas respons�veis pelos anticorpos monoclonais para que elas pudessem se posicionar sobre esses pontos.

Para Luiz Andr� Magno, diretor m�dico s�nior da Eli Lilly no Brasil, o donanemabe abre "a possibilidade de retardar o avan�o da doen�a e o decl�nio cognitivo dos pacientes".

"Quando falamos em uma doen�a que n�o possui cura, buscar solu��es para reduzir o impacto que ela pode causar na vida dos pacientes e seus familiares � o mais importante e efetivo", argumenta.

"Isso significa mais tempo nos est�gios menos impactantes e mais funcionais da doen�a, assim como um atraso no in�cio de um est�gio posterior de decl�nio. Isso � algo extremamente valioso para os pr�prios pacientes e aqueles que est�o ao seu redor", diz ele.

Em nota, o laborat�rio Eisai lembrou que o lecanemabe atingiu os objetivos propostos nos estudos cl�nicos.

"E esses resultados d�o suporte adicional para o significado cl�nico das melhoras observadas nos testes cognitivos. Al�m disso, com base nas informa��es e orienta��es sobre signific�ncia cl�nica de especialistas em doen�a de Alzheimer e das ag�ncias regulat�rias, a Eisai acredita que um efeito de 25% ou mais � clinicamente significativo", defende o texto.

J� a Biogen, respons�vel pelo aducanumabe, que n�o foi aprovado para uso no Brasil pela Ag�ncia Nacional de Vigil�ncia Sanit�ria (Anvisa), declarou que possui "um compromisso de longo prazo com a comunidade de Alzheimer".

"A busca ousada por tratamentos transformadores para essa doen�a sem cura, passa pela necessidade n�o atendida de pacientes, fam�lias, cuidadores e pela necessidade de redu��o da carga financeira sobre os sistemas de sa�de. A companhia ressalta ainda que conta com um programa robusto de desenvolvimento cl�nico com foco nessa �rea terap�utica."

"Estamos comprometidos a dedicar nossos esfor�os para trazer solu��es ao que hoje � considerada uma crise de sa�de p�blica em escala global. Nossa ci�ncia serve � humanidade, e buscaremos fazer sempre o que for melhor para o paciente", conclui o texto.

Preocupa��o 2: efeitos colaterais 'potencialmente graves'

Os testes cl�nicos com os anticorpos monoclonais detectaram alguns eventos adversos importantes entre os pacientes que fizeram o tratamento.

No lecanemabe, os pesquisadores relataram efeitos colaterais classificados como "s�rios". S�o eles: rea��es relacionadas � infus�o (esses rem�dios s�o aplicados na veia, uma vez por quinzena ou por m�s), incha�o e pequenas hemorragias no c�rebro (conhecidas pela sigla em ingl�s ARIA-E), fibrila��o atrial (um tipo de arritmia card�aca), s�ncope e angina (dor no peito).

J� no donanemabe, os autores tamb�m destacam o maior risco de ARIA-E e rea��es relacionadas � infus�o do f�rmaco. Tr�s volunt�rios faleceram durante o estudo ap�s complica��es relacionadas ao incha�o e �s pequenas hemorragias no c�rebro.

"As novas drogas apresentaram efeitos colaterais potencialmente graves", constata Nitrini.

Caramelli destaca que alguns pacientes com determinado perfil gen�tico t�m mais risco de desenvolver esses eventos adversos.

"A gente sabe que esses efeitos colaterais s�o mais comuns em pessoas com Alzheimer que apresentam uma variante espec�fica de um gene chamado APOE", detalha ele.

"Possivelmente, no uso cl�nico, ser� recomendado fazer um teste gen�tico antes de tomar a decis�o sobre fazer ou n�o o tratamento", complementa o m�dico.

Porto concorda e entende que a decis�o sobre o uso ou n�o desses rem�dios ser� compartilhada entre todos os envolvidos.

"Precisaremos sentar com a fam�lia e o paciente para mostrar todas as evid�ncias, pois a barreira entre a efic�cia e a seguran�a desses rem�dios � t�nue", classifica ele.

A Eisai respondeu � reportagem dizendo que, nos EUA, onde o lecanemabe j� est� aprovado, a farmac�utica "desenvolveu uma iniciativa educacional para avan�ar ainda mais a compreens�o da comunidade sobre o gerenciamento e o monitoramento de ARIA no mundo real".

Lembrando que, neste contexto, ARIA (ou anormalidades de imagem relacionadas � amiloide) s�o os edemas e micro-hemorragias cerebrais que acometeram alguns volunt�rios dos testes cl�nicos.

"A iniciativa conta com um portal online sobre a detec��o de ARIA voltado a neurologistas, radiologistas e outros profissionais de sa�de essenciais para o manejo de pacientes com doen�a de Alzheimer", informa a Eisai.

J� Magno declarou que a "Eli Lilly est� comprometida em entender melhor os eventos adversos para esta classe de terapias, incluindo fatores de risco do paciente e poss�veis atenuantes para melhorar a seguran�a do paciente".

"Por isso, a Lilly tamb�m iniciou o estudo Trailblazer-Alz 6, que nos ajudar� a entender de forma mais profunda a rela��o dos eventos adversos", complementa ele.

Preocupa��o 3: pre�os 'extremamente altos'

Terapias inovadoras costumam chegar ao mercado com um pre�o bastante elevado.

O aducanumabe, o primeiro tratamento aprovado contra o Alzheimer depois de d�cadas, custava US$ 56 mil (R$ 265 mil) por ano nos Estados Unidos. Depois de um tempo, a Biogen anunciou que cortaria o pre�o pela metade e agora ele � vendido por US$ 28 mil (R$ 132 mil) por l�.

J� o lecanemabe sai por US$ 26,5 mil (R$ 123 mil) ao ano para os americanos.

E, segundo os especialistas ouvidos pela BBC News Brasil, o pre�o pode ser um grande impedimento para o acesso aos anticorpos monoclonais pela maioria dos pacientes.

"Falamos de valores extremamente altos n�o s� para pa�ses de renda m�dia e baixa, como o Brasil, mas at� para lugares de alta renda, como Estados Unidos e Reino Unido", destaca Caramelli.

"Na nossa Constitui��o est� escrito que sa�de � direito do povo e dever do Estado'. Este � um problema numa �poca em que os tratamentos s�o car�ssimos", observa Nitrini.

Valores como esses podem ser insustent�veis at� para os sistemas de sa�de p�blicos e privados.

"Uma coisa � voc� ter um custo alto para um tratamento de doen�a rara, que afeta poucas pessoas. Outra � ter esse pre�o para uma droga contra uma doen�a t�o comum como o Alzheimer", compara Porto,

O Minist�rio da Sa�de calcula que h� 1,2 milh�o de pacientes com Alzheimer no pa�s. Todos os anos, outros 100 mil indiv�duos recebem esse diagn�stico no pa�s.

Em resposta � reportagem, a Eli Lilly disse que, "como o donanemabe encontra-se em processo de aprova��o ou submiss�o regulat�ria, ou seja, n�o est� oficialmente aprovado em nenhum pa�s, ainda n�o podemos falar sobre esse tema [o custo do tratamento]".

"Realizamos a submiss�o regulat�ria para a FDA no segundo trimestre de 2023 e uma resposta � esperada at� o final do ano, e estamos trabalhando no dossi� de submiss�o regulat�ria para a Anvisa, assim como em outros pa�ses", detalhou Magno, diretor m�dico da farmac�utica.

J� a Eisai entende que � "prematuro" falar sobre pre�o do lecanemabe no Brasil.

"Acreditamos que � nossa miss�o garantir que os pacientes com necessidades tenham acesso aos medicamentos inovadores e estamos comprometidos para garantir o acesso ao levar em considera��o o sistema de sa�de e o n�vel de renda de cada pa�s", diz o texto enviado � BBC News Brasil.

O que o futuro reserva?

Vale refor�ar que esses novos medicamentos n�o estar�o dispon�veis para todos os pacientes com Alzheimer: eles s� ser�o prescritos para casos bem iniciais, uma vez que eles n�o trazem ganhos nas fases moderada ou avan�ada da doen�a.

E isso nos leva, inclusive, a outra discuss�o: como ficam os pacientes com dem�ncia em est�gios mais adiantados? Por ora, os f�rmacos dispon�veis para esses casos (caso dos inibidores da colinesterase, da memantina e de antidepressivos) atuam sobre os sintomas, como a agita��o ou problemas emocionais.

"Nos �ltimos anos, houve uma mudan�a de foco para o tratamento precoce e uma redu��o significativa do n�mero de estudos nas fases intermedi�rias e avan�adas do Alzheimer", lamenta Caramelli.

Mas novidades s�o esperadas para o futuro.

"Certamente, o tratamento da doen�a de Alzheimer n�o ser� feito somente com anticorpos contra a prote�na beta-amiloide", aposta Nitrini.

Aplacar a inflama��o cerebral ou limpar a prote�na TAU, outras marcas desse tipo de dem�ncia, s�o outros poss�veis alvos terap�uticos.

"Num futuro n�o t�o pr�ximo, a terapia g�nica ou gen�tica dever� entrar em cena. O Alzheimer � uma doen�a predominantemente gen�tica", continua o neurologista

"Os avan�os terap�uticos v�o ter que incluir corre��es de muta��es, que s�o raras no Alzheimer, ou corre��es de polimorfismos [varia��es nos genes], que s�o comuns e come�am a ser alvos de terapia g�nica", diz ele.

Para Porto, o futuro das terapias contra essa dem�ncia se aproximar�o do que acontece hoje no c�ncer, em que a linha de cuidado se modifica de acordo com as caracter�sticas do paciente e as particularidades do tumor.

"N�s poderemos come�ar com um rem�dio e, quando ele parar de funcionar, partir para uma segunda ou uma terceira linha de op��es", especula o m�dico.

Caramelli pondera que � quase imposs�vel encontrar um paciente com dem�ncia que seja acometido s� pelo Alzheimer. Segundo ele, os problemas de mem�ria e cogni��o geralmente t�m m�ltiplas causas.

� comum, por exemplo, encontrar os agregados de beta-amiloide e TAU (t�picos do Alzheimer) junto de uma dem�ncia vascular (quando problemas na circula��o sangu�nea cerebral levam � morte dos neur�nios).

"Mesmo que algum dia tenhamos uma bala de prata que elimine o Alzheimer, isso n�o resolver� o problema de uma vez por todas", pondera ele.

Diante dessas evid�ncias, e em meio a tantos avan�os tecnol�gicos e cient�ficos valiosos, o professor da UFMG acredita que a chave para lidar com o Alzheimer continuar� na preven��o.

"Todos n�s infelizmente corremos o risco de desenvolver esse ac�mulo de prote�nas anormais no c�rebro", diz ele.

"O que a gente precisa fazer � tomar ci�ncia e consci�ncia de que � poss�vel prevenir alguns dos fatores de risco para o Alzheimer. Portanto, controlar a press�o alta, o diabetes, o colesterol e o peso, fazer exerc�cios f�sicos, n�o fumar, buscar uma dieta saud�vel e ter uma atividade cognitiva e intelectual s�o atitudes fundamentais para a sa�de do c�rebro", conclui o neurologista.