O diagn�stico de glioblastoma multiforme, ou de grau IV, oferece poucas expectativas de tratamento eficaz. Diferentemente do tipo de c�ncer cerebral, que come�a menos agressivo e evolui aos poucos, esse � resistente aos quimioter�picos, reduzindo as chances de uma sobrevida mais longa. Por�m, um pequeno grupo de pacientes – menos de 10% – reage bem aos medicamentos e vive, no m�nimo, tr�s vezes mais que a m�dia das pessoas com a doen�a. Neles pode estar a esperan�a de uma nova abordagem terap�utica, segundo um estudo publicado na revista “Proceedings of the National Academy of Sciences (Pnas)”.
Os chamados respondentes excepcionais s�o considerados o calcanhar de Aquiles de diversos tipos de c�ncer cujo progn�stico n�o � favor�vel. Esses pacientes est�o oferecendo pistas para as bases de um tratamento personalizado, voltado para a corre��o de muta��es gen�ticas. No caso do glioblastoma, essas pe�as que faltam no quebra-cabe�a s�o fundamentais porque a expectativa de vida ap�s o diagn�stico � de apenas 15 meses, em m�dia. Na literatura m�dica, h� relatos, por�m, de pessoas que viveram mais de 10 anos com a doen�a.
Para desvendar o alvo de um futuro tratamento eficaz para o glioblastoma, pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade de Minnesota, nos EUA, estudaram o perfil gen�tico do tumor de 900 respondentes excepcionais. As informa��es estavam em bancos de dados mundiais e foram reunidas pela equipe liderada por Clark Chen, chefe do Departamento de Neurologia e principal autor do estudo. “A base molecular dessas respostas excepcionais pode ser a chave para transformar a esperan�a de ‘milagres’ em uma verdadeira cura para pacientes com glioblastoma”, diz.
O tratamento desse c�ncer exige uma cirurgia para retirada da maior parte poss�vel do tumor. Essas amostras s�o perfiladas geneticamente e suas informa��es compartilhadas em bancos de dados. Aaron Sarver, do Instituto de Inform�tica em Sa�de da Universidade de Minnesota, utilizou t�cnicas avan�adas de an�lise das informa��es para descobrir o que havia de diferente nos tecidos cancerosos dos pacientes excepcionais. As pistas estavam em c�lulas que t�m como miss�o reconhecer e matar aquelas que n�o deveriam estar presentes no c�rebro saud�vel, as micr�glias e os macr�fagos.
Esses grupos celulares fazem parte do sistema imunol�gico e s�o especializados na ca�a ao c�ncer. Normalmente, elas migram para locais em que h� c�lulas cancerosas e as cercam, o que explica por que mais da metade de uma amostra de glioblastoma seja composta por micr�glias e macr�fagos. A expectativa dos cientistas era de que, nos pacientes excepcionais, houvesse uma quantidade ainda maior. “Se a microglia e os macr�fagos normalmente protegem contra as c�lulas cancerosas, ter um n�mero maior delas deveria fazer com que o organismo protegesse melhor o tumor. Portanto, esper�vamos ver mais delas em respondedores excepcionais. No entanto, descobrimos o contr�rio”, diz Jun Ma, pesquisador do Departamento de Neurocirurgia e coautor do estudo.
Esses grupos celulares fazem parte do sistema imunol�gico e s�o especializados na ca�a ao c�ncer. Normalmente, elas migram para locais em que h� c�lulas cancerosas e as cercam, o que explica por que mais da metade de uma amostra de glioblastoma seja composta por micr�glias e macr�fagos. A expectativa dos cientistas era de que, nos pacientes excepcionais, houvesse uma quantidade ainda maior. “Se a microglia e os macr�fagos normalmente protegem contra as c�lulas cancerosas, ter um n�mero maior delas deveria fazer com que o organismo protegesse melhor o tumor. Portanto, esper�vamos ver mais delas em respondedores excepcionais. No entanto, descobrimos o contr�rio”, diz Jun Ma, pesquisador do Departamento de Neurocirurgia e coautor do estudo.
Estrat�gia inteligente
O que os cientistas viram foi uma estrat�gia inteligente das c�lulas cancerosas. Em vez de serem perseguidas e mortas pelas do sistema imunol�gico, elas conseguem reprogramar micr�glias e macr�fagos para que eles se tornem aliados. Assim, as c�lulas do sistema imunol�gico ajudam a promover o crescimento do tumor.
“� assustador considerar a possibilidade de que as c�lulas cancerosas possam fazer uma ‘lavagem cerebral’ em nossas pr�prias c�lulas imunol�gicas e convert�-las de c�lulas que lutam contra o c�ncer nas que promovem o c�ncer”, afirma, em nota, Judith Varner, coautora s�nior do estudo e professora de patologia na Universidade da Calif�rnia, em San Diego. “Felizmente, descobrimos como as c�lulas de glioblastoma subvertem nosso sistema imunol�gico e, agora, podemos reverter essa vers�o celular da ‘s�ndrome de Estocolmo’”, compara. A s�ndrome de Estocolmo � uma rea��o psicol�gica que ocorre quando ref�ns ou v�timas de abusos se aliam aos sequestradores/abusadores para proteg�-los.
O perfil gen�tico dos tumores dos pacientes excepcionais revelou que as c�lulas tumorais dessas pessoas t�m uma muta��o no gene PI3Ky, j� associada anteriormente a alguns tipos de c�ncer. A ativa��o da prote�na � que transforma micr�glias e macr�fagos em aliados do c�ncer. Nesses pacientes, a PI3Ky n�o estava ativada. Drogas capazes de silenci�-la, em tese, poderiam devolver �s c�lulas do sistema imunol�gico sua fun��o original.
Para testar a hip�tese, os cientistas fizeram estudos com modelos camundongos com glioblastoma. Medicamentos desenvolvidos no laborat�rio de Judith Varner foram capazes de desativar o gene. Isso fez com que os animais respondessem bem � quimioterapia, indicando que a abordagem poderia transform�-los em respondentes excepcionais.
“Em nossos modelos animais de glioblastoma, o tratamento com drogas direcionadas ao PI3Ky resultou consistentemente em respostas impressionantemente dur�veis � quimioterapia. Estamos ansiosos para traduzir essas descobertas em um teste em humanos, com a esperan�a de transformar cada paciente de glioblastoma em um paciente excepcional”, diz Chen.
Para 26 dos 111 pacientes (24%), os pesquisadores conseguiram identificar caracter�sticas moleculares capazes de explicar respostas excepcionais ao tratamento, como a ocorr�ncia de m�ltiplas altera��es gen�ticas raras no genoma do tumor ou a infiltra��o do c�ncer com certos tipos de c�lulas do sistema imunol�gico.
Chance de interven��o em outros tumores
As bases moleculares dos respondentes excepcionais poder�o oferecer pistas para o tratamento de diversos outros tipos de c�ncer. A revista “Cancer Cell” chegou a publicar um artigo do Instituto Nacional do C�ncer dos Estados Unidos que analisou o perfil de 111 tumores, como o glioblastoma e o de mama. O estudo identificou altera��es gen�ticas que poder�o ser novos alvos terap�uticos. A maioria dos pacientes tinha c�nceres metast�ticos, mais dif�ceis de tratar, e, ainda assim, apresentaram respostas duradouras.
“Como pesquisadores cl�nicos, temos muito a aprender com esses pacientes, e eles t�m muito a nos ensinar”, disse, em nota, Percy Ivy, da Divis�o de Diagn�stico e Tratamento do C�ncer do INC, que coliderou a pesquisa. “O conhecimento adquirido com o estudo de respondedores excepcionais pode ajudar a informar como cuidaremos dos pacientes no futuro e nos ajudar� a chegar mais perto do objetivo da oncologia de precis�o.”
O artigo inclui hist�ricos m�dicos detalhados e amostras de tumores de 111 pacientes que receberam tratamentos padr�o, como a quimioterapia. Eles foram identificados pela Iniciativa de Respondentes Excepcionais do INC, um projeto nacional que visa coletar amostras e analisar os dados necess�rios para entender melhor a base biol�gica de respostas excepcionais no c�ncer.
Mais estudos
Para 26 dos 111 pacientes (24%), os pesquisadores conseguiram identificar caracter�sticas moleculares capazes de explicar respostas excepcionais ao tratamento, como a ocorr�ncia de m�ltiplas altera��es gen�ticas raras no genoma do tumor ou a infiltra��o do c�ncer com certos tipos de c�lulas do sistema imunol�gico.
No estudo, os mecanismos por tr�s das respostas excepcionais se enquadram em v�rias categorias, incluindo a capacidade do corpo de reparar danos do DNA e a resposta do sistema imunol�gico aos tumores. Outra categoria descreveu combina��es raras de altera��es gen�micas que resultaram na morte de c�lulas tumorais durante o tratamento – conceito conhecido como letalidade sint�tica.
Os resultados e as hip�teses levantadas durante a an�lise retrospectiva precisar�o ser confirmados por estudos maiores, de acordo com os pesquisadores. Mas, se confirmadas, as descobertas podem fornecer pistas para os cientistas que tentam desenvolver tratamentos focados no calcanhar de Aquiles das c�lulas tumorais, como as encontradas em alguns respondedores excepcionais. (PO)