O paradoxo dos testes com antidepressivos que excluem os que mais precisam deles

Alerta: este artigo cont�m v�rias refer�ncias a suic�dio.

Em uma tarde de abril de 2018, atendi meu telefone fixo, raramente usado, e me vi diante de uma enxurrada de perguntas.

Era uma pesquisadora da Universidade de Exeter, no Reino Unido, fazendo uma entrevista padr�o para verificar se estava apto a participar de um ensaio cl�nico.

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Ela fazia parte de uma equipe que buscava testar a efic�cia da cetamina uma droga anest�sica que est� sendo redefinida como antidepressivo.

� o primeiro tratamento farmacol�gico para a depress�o que surge em d�cadas.

E os cientistas de Exeter esperavam descobrir se a droga, quando combinada com psicoterapia, poderia prevenir as reca�das de alco�latras.

As perguntas haviam sido elaboradas para estabelecer se eu era dependente de �lcool, o que n�o era novidade, j� que me candidatei ao teste para lidar com os problemas que tinha com bebida. Mas duas perguntas me deixaram indignado.

"Voc� j� pensou em se ferir ou tentar tirar a pr�pria vida?" perguntou a pesquisadora.

Tive dificuldade de entender por que ela estava perguntando isso. Todo mundo, �s vezes, tem esses pensamentos, eu achava. Realmente n�o conseguia entender o significado.

Mas relutantemente respondi "sim". Ent�o vieram duas perguntas complementares: "Com que frequ�ncia eu pensava nisso?" e "se eu tinha planos de suic�dio?"

Eu havia tido este pensamento naquele mesmo dia mais cedo e em v�rios dias, respondi, mas n�o tinha nenhum plano.

Por mais estranho e intrusivo que pare�a este tipo de pergunta, o que descobri depois sobre como minhas respostas seriam interpretadas foi ao mesmo tempo intrigante e perturbador.

Amigos que s�o psic�logos e um que realiza ensaios cl�nicos na ind�stria farmac�utica me contaram algo que me surpreendeu: ensaios cl�nicos de medicamentos antidepressivos normalmente descartam pacientes com risco de suic�dio.

Na verdade, esta � uma prote��o fundamental para o paciente na forma com que os pesquisadores testam novos tratamentos.

� f�cil ver por que isso � importante os m�dicos e pesquisadores n�o desejam aumentar o risco para popula��es vulner�veis testando um novo medicamento nelas.

� a raz�o pela qual, por exemplo, mulheres gr�vidas tampouco tendem a ser inclu�das nos testes de novos medicamentos e vacinas.

No entanto, tamb�m parece estranho que este crit�rio seja imposto para uma classe de medicamentos que seria usada para tratar aqueles que talvez correm mais risco de cometer um atentado contra a pr�pria vida.

Tampouco seria surpresa que as pessoas que podem precisar de antidepressivos respondessem afirmativamente a essas perguntas.

Segundo algumas estimativas, cerca de 50-66% das pessoas que morrem por suic�dio apresentam algum tipo de transtorno de humor (embora seja importante observar que apenas 2-4% das pessoas tratadas para depress�o morrem por suic�dio).

Ser� ent�o que excluir estas pessoas dos ensaios cl�nicos pode acarretar novos problemas?

Apesar das perguntas, os pesquisadores de Exeter me recrutaram para participar do ensaio, cujos resultados foram publicados em janeiro de 2022.

Mas, como algu�m que j� trabalhou como escritor cient�fico e agora cobre regularmente a ind�stria farmac�utica, queria entender por que outras pessoas com pensamentos potencialmente suicidas poderiam ser exclu�das de ensaios como este.

Isso tamb�m levanta uma quest�o importante: tais medidas podem estar colocando pacientes em risco se posteriormente forem receitados a eles medicamentos aprovados por meio deste processo?

Est� longe de ser uma quest�o clara. Algumas autoridades de sa�de reconhecem que esta abordagem pode distorcer o que os ensaios revelam sobre a efic�cia ou o risco dos medicamentos.

Alguns estudos tamb�m sugerem que essas preocupa��es significam que quem realiza os testes pode estar subestimando os riscos, talvez devido a conflitos de interesse ou vieses na maneira como s�o registrados.

Mas aqueles que conduzem os ensaios cl�nicos tamb�m t�m um dever �tico bem estabelecido de garantir o bem-estar dos pacientes que participam e, acima de tudo, proteger suas vidas.

Agora, os pesquisadores est�o come�ando a questionar se excluir este grupo de pacientes dos testes � a abordagem correta e se existem maneiras de inclu�-los, mantendo-os seguros.

Como primeiro passo para sair deste labirinto moral criado por essas pol�ticas, eles est�o propondo novas estrat�gias que podem possibilitar incluir uma variedade mais ampla de pessoas nos testes com antidepressivos.

Instintivamente, voc� poderia esperar que os medicamentos antidepressivos s�o uma ferramenta vital para ajudar a proteger as pessoas de sentimentos suicidas.

Mas a preocupa��o em rela��o a eles come�ou em 1990. Na �poca, surgiram relatos de que a classe de medicamentos amplamente receitada, conhecida como inibidores seletivos da recapta��o da serotonina (ISRS), havia aumentado as tentativas de suic�dio entre algumas pessoas que os tomavam.

Os medicamentos ISRS incluem a paroxetina, vendida sob as marcas Paxil e Seroxat, entre outras, e a fluoxetina, que � mais comumente vendida sob a marca Prozac.

As evid�ncias de que estes antidepressivos amplamente utilizados tinham um efeito paradoxal cresceram gradualmente.

Um document�rio do programa Panorama, da BBC, chamou a aten��o da popula��o brit�nica para o tema em 2002.

Em 2004, cientistas do Reino Unido destacaram que os ISRS podem aumentar potencialmente o risco de comportamento suicida em crian�as e adolescentes.

Hoje, as autoridades de sa�de alertam sobre o risco de pensamentos suicidas e o desejo de se automutilar, especialmente quando estes medicamentos s�o usados para tratar menores de 25 anos.

A Eli Lilly, fabricante do Prozac, afirma que a fluoxetina est� agora entre os "medicamentos mais estudados da hist�ria" e que apresentou d�cadas de dados de seguran�a �s autoridades reguladoras.

"A fluoxetina � aprovada pelo MHRA e FDA (a Anvisa brit�nica e americana, respectivamente) para o tratamento da depress�o pedi�trica e continua a ser considerada como tendo um perfil de risco-benef�cio positivo por autoridades reguladoras, m�dicos e pacientes em todo o mundo", disse um porta-voz da empresa � BBC.

Mas, para complicar ainda mais as coisas, um estudo de 2014 mostrou que estas advert�ncias haviam diminu�do o uso de antidepressivos e, por sua vez, haviam aumentado as taxas de suic�dio.

Outros pesquisadores contestaram, no entanto, esta descoberta, incluindo um que trabalha para a ag�ncia reguladora de medicamentos dos Estados Unidos (FDA, na sigla em ingl�s).

Os cientistas, compreensivelmente, queriam evitar uma situa��o semelhante que pudesse colocar em risco pessoas vulner�veis.

Para seu trabalho, os pesquisadores que realizam ensaios cl�nicos precisam de m�todos para avaliar os riscos de suic�dio antes e depois de as pessoas come�arem a tomar os medicamentos.

Para ajud�-los a fazer isso, eles desenvolveram v�rios question�rios que classificam o risco de uma pessoa em escalas ligeiramente diferentes.

As perguntas que respondi faziam parte da Escala de Avalia��o do Risco de Suic�dio de Columbia (C-SSRS), explica a psicofarmacologista Celia Morgan, da Universidade de Exeter, que liderou o estudo do qual participei.

Todos os ensaios cl�nicos realizados no Reino Unido s�o enviados para aprova��o da ag�ncia reguladora brit�nica de medicamentos (MHRA, na sigla em ingl�s).

Da mesma forma, nos EUA, todos os testes para um novo tratamento medicamentoso s�o submetidos � FDA.

Quando a equipe de Morgan apresentou seu protocolo de teste, o MHRA pediu que inclu�ssem o C-SSRS, que � comumente usado em ensaios cl�nicos em todo o mundo.

Mas as escalas de risco de suic�dio n�o s�o usadas para avaliar as pessoas que participam de todos os testes m�dicos, diz Hugh Davies, consultor de �tica em pesquisa da Ag�ncia de Pesquisa em Sa�de do Reino Unido.

"Onde voc� sente que h� uma associa��o com o risco de suic�dio, voc� tem que analisar e perguntar: 'A participa��o nesta pesquisa vai aumentar isso? Qual � o benef�cio? Como avaliamos isso?'", explica.

"Voc� pode querer fazer pontua��es de suic�dio. Observar para ver o risco real, quantificar isso, e ent�o fazer uma avalia��o. Acima deste risco, vamos exclu�-los. Abaixo deste risco, vamos aceit�-los."

Acontece algo semelhante com ensaios regulamentados pela FDA, nos EUA, e pela Ag�ncia Europeia de Medicamentos, na Europa.

Na pr�tica, isso significa que os testes de medicamentos que afetam o c�rebro avaliam os participantes usando escalas de risco de suic�dio como pr�tica padr�o.

Alguns testes de antidepressivos que avaliam as pessoas desta maneira, mas n�o as excluem, agora est�o voltando a ser conduzidos, mas permanecem excepcionalmente raros.

Ainda assim, dado que tantos ensaios cl�nicos excluem pessoas com base no risco de suic�dio, ser� que esta abordagem realmente protege os participantes?

"O risco de suic�dio nos ensaios diminuiu", diz Arif Khan, diretor m�dico do Northwest Clinical Research Center em Bellevue, Washington.

Segundo ele, a triagem para descartar pacientes em risco de suic�dio est�, talvez sem surpresa, levando a taxas mais baixas de suic�dio nos ensaios cl�nicos.

Em 2018, um estudo realizado por Khan e seus colegas descobriu que os suic�dios ca�ram de 644 para cada 100 mil pacientes para apenas 26 por 100 mil.

As tentativas de suic�dio tamb�m foram reduzidas drasticamente, inclusive entre as pessoas que tomaram placebo, em vez de medicamentos antidepressivos.

Isso acontece em meio � diminui��o de 36% nas taxas de suic�dio a n�vel mundial entre 2000 e 2019, mas um aumento de 46% nos EUA.

Embora n�o possam descartar que outras mudan�as na concep��o do ensaio causaram tal efeito, Khan e seus colegas dizem que pode ser gra�as a ferramentas como o question�rio C-SSRS.

"Estas descobertas podem refletir procedimentos de triagem aprimorados e a exclus�o efetiva de pacientes suicidas", escreveram.

No entanto, nem todo mundo concorda que os testes est�o ficando mais seguros.

As sugest�es de que o risco de suic�dio nos ensaios diminuiu s�o "totalmente duvidosas", diz Michael Hengartner, professor e pesquisador da Universidade de Ci�ncias Aplicadas de Zurique, na Su��a.

Uma raz�o � que os suic�dios e as tentativas de suic�dio ainda est�o acontecendo, mas as empresas que realizam os ensaios n�o os est�o registrando adequadamente, argumenta.

Hengartner baseia este argumento em evid�ncias que incluem um estudo de 2014 comparando resultados publicados em revistas cient�ficas com dados detalhados em um banco de dados online.

Mais da metade dos casos de suic�dio na base de dados n�o foram relatados em revistas cient�ficas quando os estudos foram publicados.

Hengartner diz que h�, inclusive, acusa��es de tentativas de suic�dio sendo registradas como "instabilidade emocional (mudan�a emocional constante) ou piora da depress�o".

Em resposta, Khan observa que os dados dos ensaios s�o auditados pela equipe da FDA.

"Se estes relat�rios n�o s�o confi�veis, ent�o o que � confi�vel?", questiona.

Um porta-voz da FDA afirma que a ag�ncia incentiva o "cumprimento dos requisitos legais" para o registro de testes e apresenta��o de resultados.

"Quando esses requisitos n�o s�o atendidos, a FDA tem autoridade para tomar medidas de cumprimento", afirma.

Segundo ele, a FDA leva "extremamente a s�rio" seu papel de fazer cumprir os requisitos de registro e apresenta��o de resultados.

Enquanto isso, um porta-voz da MHRA diz que, embora a organiza��o n�o comente estudos espec�ficos, eles tamb�m destacam os padr�es que os ensaios devem seguir e a obriga��o relacionada de publicar os resultados.

Hengartner tamb�m refor�ou a evid�ncia anterior de que alguns antidepressivos podem aumentar o risco de suic�dio.

Em 2021, ele e seus colegas publicaram uma revis�o analisando dados de 27 estudos observacionais de pessoas medicadas com ISRS e outros antidepressivos semelhantes, em vez de artigos cient�ficos com resultados de ensaios cl�nicos.

Isso ajuda porque os suic�dios s�o relativamente raros ent�o, para estimar com seguran�a quaisquer mudan�as no risco, voc� precisa rastrear muita gente, diz Hengartner.

A revis�o feita por sua equipe abrangeu 1,45 milh�o de indiv�duos. E encontrou uma rela��o entre o ISRS, assim como outros antidepressivos de "nova gera��o", e o aumento do risco de suic�dio em jovens e adultos, em compara��o com pessoas que n�o os tomavam.

Ao analisar se os estudos ou os autores foram financiados ou n�o pela ind�stria farmac�utica, a equipe de Hengartner tamb�m encontrou evid�ncias de conflitos de interesse financeiros e vieses para a publica��o de resultados positivos.

"N�o vemos absolutamente nenhuma evid�ncia de redu��o do risco de eventos suicidas", enfatiza Hengartner.

Ent�o, mesmo que a triagem esteja funcionando para proteger os participantes dos ensaios, ela pode estar causando outros problemas.

A ironia de excluir pessoas em risco de suic�dio dos testes de antidepressivos significa que aumentos potenciais nas taxas de suic�dio entre as pessoas vulner�veis passam despercebidos.

E isso pode ter implica��es muito maiores se o medicamento for aprovado para uso geral.

"Sabemos por muitos estudos que essas pessoas inclu�das em testes de antidepressivos mal refletem a popula��o real que usa esses medicamentos, porque possuem crit�rios de inclus�o/exclus�o muito rigorosos", diz Hengartner.

A maioria dos testes de antidepressivos tamb�m exclui participantes que tomam outras drogas ou aqueles com problemas relacionados ao uso abusivo de subst�ncias, por exemplo.

Isso ajuda a dividir as pessoas em grupos facilmente compar�veis em ensaios controlados randomizados, geralmente vistos como a melhor maneira de testar novos tratamentos m�dicos.

Controles r�gidos sobre quem participa de um estudo deveriam supostamente garantir que os pesquisadores vejam com a maior clareza poss�vel os sinais de que um tratamento funciona.

Mas isso tamb�m gera uma fragilidade importante em ensaios controlados randomizados.

A triagem para excluir pessoas em fun��o de fatores como outras doen�as, uso abusivo de subst�ncias e risco de suic�dio significa que esses testes n�o refletem diretamente as popula��es do mundo real que podem tom�-los.

"Voc� n�o pode, na verdade, extrapolar para a popula��o mais ampla de pessoas", diz Hengartner.

"Ao excluir popula��es inteiras da pesquisa, nega-se a grupos inteiros de pessoas os benef�cios potenciais das descobertas da pesquisa e sua sa�de pode ser afetada como resultado", explica Ana Iltis, diretora do Centro de Bio�tica, Sa�de e Sociedade da Universidade Wake Forest, em Winston-Salem, nos EUA.

Em fevereiro de 2020, Iltis e seus colegas revisaram 64 ensaios cl�nicos publicados entre 1991 e 2013. Apenas um incluiu um participante considerado em risco de suic�dio.

"A prote��o contra os riscos da pesquisa, mediante a exclus�o das pessoas, resolve um problema, mas cria outros novos", acrescenta Iltis.

Ela acredita que os pesquisadores de sa�de devem procurar maneiras de ajudar as pessoas com "uma variedade mais ampla de interesses em sa�de".

As autoridades nacionais de sa�de dizem que querem abordar estas quest�es.

Em 2018, a FDA mencionou em suas orienta��es que pacientes com hist�rico de pensamentos ou comportamentos suicidas "n�o precisam ser sistematicamente exclu�dos" dos ensaios cl�nicos para transtorno depressivo maior.

"A ag�ncia est� trabalhando para garantir uma representa��o significativa de popula��es sub-representadas em ensaios cl�nicos que testam novos produtos m�dicos, enquanto garante salvaguardas adequadas para proteger os participantes do estudo", afirmou um porta-voz da FDA.

Outros �rg�os reguladores de medicamentos em todo o mundo est�o pensando de maneira parecida. Um porta-voz da MHRA, do Reino Unido, concordou que n�o h� necessidade de exclus�o sistem�tica.

"Os crit�rios de inclus�o e exclus�o s�o decididos e justificados com base na avalia��o individual de risco-benef�cio de cada ensaio", afirmou.

"� importante que qualquer programa de desenvolvimento cl�nico seja representativo da popula��o afetada pela indica��o para a qual o produto est� sendo desenvolvido."

Para ajudar os pesquisadores que realizam ensaios cl�nicos a incluir pessoas em risco de suic�dio, Iltis e seus colegas recomendaram uma nova estrat�gia na hora de estabelecer seus estudos.

"A inclus�o requer pelo menos tr�s elementos cr�ticos", explica.

"O primeiro � ter protocolos escritos para incluir pessoas em risco de suic�dio e que tenham prote��es apropriadas incorporadas".

Tais prote��es incluem monitorar os participantes, determinar quando poderiam ser levados ao hospital e comunicar-se com os cuidadores e familiares.

Tamb�m envolvem dizer aos participantes quais s�o os limites da confidencialidade em rela��o ao suic�dio e ter planos de gerenciamento para quando as pessoas revelam inten��o suicida e tentativas de suic�dio.

Finalmente, os protocolos devem incluir um monitoramento de seguran�a independente e crit�rios para retirar participantes ou interromper um estudo por quest�es de seguran�a.

O segundo elemento cr�tico, de acordo com Iltis, � ter pesquisadores dispostos a incluir estas pessoas e que trabalhem proativamente para isso.

"O terceiro elemento cr�tico � ter indiv�duos dispostos e capazes de dar consentimento informado volunt�rio para participar", acrescenta.

Estes passos devem ajudar os grupos que realizam ensaios cl�nicos a superar as barreiras relacionadas � sua responsabilidade legal e aos riscos para os participantes do estudo, de acordo com Iltis e seus colegas.

Um grande desafio que resta � que as medidas sugeridas por sua equipe sairiam caras e n�o h� incentivos financeiros para estimular os pesquisadores a adot�-las.

N�o � � toa que Iltis n�o ouviu falar de ningu�m adotando a abordagem sugerida por sua equipe.

"A mudan�a na medicina e na pesquisa biom�dica leva muito tempo", diz ela.

"N�o espero ver mudan�as significativas at� que os incentivos sejam estabelecidos para encorajar a melhoria."

Em contrapartida, Khan permanece firmemente a favor da exclus�o cont�nua. Segundo ele, a comunidade m�dica, a ind�stria farmac�utica e os �rg�os reguladores n�o querem expor pessoas em risco de suic�dio aos ensaios cl�nicos.

"Se uma empresa relata um suic�dio em um teste, o que voc� acha que acontece com a empresa?", questiona.

Ele tamb�m argumenta que as diretrizes da FDA minimizam o problema de grupos serem exclu�dos dos ensaios cl�nicos.

Os participantes do estudo devem "refletir as caracter�sticas das popula��es clinicamente relevantes em rela��o � idade, sexo, ra�a e etnia", segundo suas diretrizes de diversidade.

Al�m disso, quando os medicamentos n�o se destinam a tratar as tend�ncias suicidas, o risco de suic�dio de uma pessoa n�o � relevante para um ensaio, argumenta Khan.

"N�o h� nenhuma exig�ncia por parte de nenhuma ag�ncia/autoridade reguladora de que as empresas farmac�uticas incluam pacientes suicidas nos ensaios cl�nicos", diz ele.

Khan destaca ainda que os comit�s criados para garantir que a pesquisa m�dica seja conduzida de forma �tica n�o permitiriam que fossem realizados testes incluindo pessoas com um risco maior de suic�dio. Mas por que isso? E ser� que isso pode mudar?

Hugh Davies explica que as principais regras para experimentos com seres humanos est�o estabelecidas na Declara��o de Helsinque.

"Embora o objetivo principal da pesquisa m�dica seja gerar novos conhecimentos, este objetivo nunca pode prevalecer sobre os direitos e interesses dos sujeitos de pesquisa individuais", afirma.

Com base nisso, os testes devem evitar aumentar quaisquer riscos para as pessoas envolvidas, como argumenta Khan.

No entanto, os pesquisadores de �tica discutem se isso deve ser sempre verdade, diz Davies.

O risco de os medicamentos aumentarem potencialmente as taxas de suic�dio em geral poderia ser um caso em que os interesses da sociedade tamb�m s�o um fator, especialmente se medidas como as propostas pela equipe de Iltis mitigam os riscos para os indiv�duos.

Motivado pela afirma��o de Khan, perguntei a 16 membros do comit� de �tica em pesquisa com sede em Oxford, no Reino Unido, como eles equilibram estas considera��es ao decidir se aprovam um estudo.

Perguntei se permitiriam que pessoas em risco de suic�dio participassem de testes e se apoiavam estrat�gias como a apresentada por Iltis e seus colegas.

Dos oito membros que responderam, a maioria concordou que question�rios como o C-SSRS eram essenciais para medir o risco de suic�dio de algu�m.

Eles tamb�m gostariam de saber em que est�gio do processo de desenvolvimento do medicamentos o teste estava e qual era o risco de suic�dio que havia.

Por exemplo, medicamentos que est�o sendo testados em humanos pela primeira vez deveriam excluir pessoas em risco de suic�dio.

"Certamente, se a popula��o a que se destina inclu�sse pessoas vulner�veis (aquelas com hist�rico m�dico de depress�o grave, psicose, etc.), eu esperaria n�o s� um processo de triagem, mas tamb�m uma estrat�gia para gerenciar aqueles que est�o em risco", escreveu Christine Montague-Johnson, enfermeira de pesquisa pedi�trica da Universidade de Oxford, que � um dos membros do comit�.

Mas, sob estas condi��es, a maioria concordou que, se uma estrat�gia semelhante � proposta por Iltis estivesse em vigor, eles permitiriam que um teste que desejasse incluir pessoas em risco de suic�dio seguisse adiante.

Claro, estas s�o as opini�es de apenas um comit� de �tica, com sede no Reino Unido, respondendo a perguntas hipot�ticas.

Mas d� uma ideia dos tipos de quest�es que as pessoas que aprovam os ensaios cl�nicos devem ponderar antes de permitir que prossigam.

E mesmo com uma maior prote��o para pacientes de risco durante os testes, como Iltis identificou em sua estrat�gia, nem todos os grupos de pesquisa estar�o preparados para lidar com as poss�veis consequ�ncias.

"� um pesquisador corajoso que diz: 'Vou incluir essas pessoas em risco de suic�dio em um estudo em que a medica��o pode fazer com que isso piore'", diz Davies.

"Eles precisam ir at� o comit� de �tica em pesquisa e dizer, estamos sendo corajosos, e tornar os benef�cios muito evidentes. Depois, precisam das opini�es de todos os grupos com um interesse leg�timo e um debate prolongado. � um comit� corajoso que adere a isso."

Mas os benef�cios tampouco devem ser ignorados. A inclus�o nos ensaios pode ajudar pacientes como eu que participam, mas tamb�m pode esclarecer os riscos que rondam os tratamentos com antidepressivos.

Isso pode significar medicamentos mais seguros para os pacientes de forma mais ampla.

E em um momento em que a pandemia de covid-19 piorou consideravelmente a sa�de mental, isso pode ser mais importante do que nunca.

Como diz Davies, ser�o necess�rios alguns passos ousados de pesquisadores, �rg�os reguladores e empresas farmac�uticas para que a maneira como os ensaios s�o conduzidos mude.

"Mas, �s vezes, acho que precisamos ser corajosos", acrescenta.

Leia a vers�o original desta reportagem (em ingl�s) na sess�o Lovelife do site BBC Future.

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