Pesquisadores do Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (Cnpem), em colabora��o com pesquisadores do Instituto de Bioci�ncias da Universidade de S�o Paulo (IB-USP) e da Universidade de Washington, publicaram artigo na revista Nature Chemical Biology no qual descrevem o mecanismo de atua��o de uma nova muta��o gen�tica identificada em pacientes com defici�ncia intelectual.
Apoiada pela Fapesp, em parceria com o Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient�fico e Tecnol�gico (CNPq) e os National Institutes of Health (NIH) dos Estados Unidos, a descoberta abre perspectivas para a compreens�o dos processos relacionados a altera��es que provocam atraso no desenvolvimento intelectual, passo-chave para o desenvolvimento de poss�veis novas terapias.
A primeira muta��o identificada no gene UBE2A foi descrita pela primeira vez em 2006, no trabalho de doutorado de Rafaella Pessutti Nascimento, com bolsa da Fapesp e, por isso, a s�ndrome passou a ser chamada de defici�ncia intelectual tipo Nascimento, em homenagem a ela.
Agora, uma nova muta��o no mesmo gene voltou a ser identificada no exame gen�tico de dois irm�os portadores de defici�ncia intelectual leve e comprometimento de fala, atendidos no servi�o de aconselhamento familiar do Centro de Pesquisa sobre o Genoma Humano e C�lulas-Tronco (Hug-Cell) – um dos centros de Pesquisa, Inova��o e Difus�o (Cepids) da Fapesp.
O trabalho foi feito no �mbito do doutorado de Silvia Souza da Costa, uma das autoras do artigo. “N�o sab�amos, entretanto, se se tratava de um problema patog�nico”, disse Carla Rosenberg, pesquisadora principal do Cepid, orientadora da tese de Costa e tamb�m coautora da publica��o.
O estudo continuou em parceira com o Laborat�rio Nacional de Bioci�ncias (LNBio), do Cnpem, que identificou que a prote�na UBE2A do paciente estava com sua fun��o comprometida, comprovando a patogenicidade da muta��o.
O gene UBE2A est� localizado no cromossomo X e sua muta��o causa uma s�ndrome que apresenta quadro cl�nico com manifesta��es vari�veis, incluindo defici�ncia intelectual, que pode variar de grau moderado a grave, comprometimento de fala, convuls�es e altera��es de face.
Combinando diversas t�cnicas de an�lise de �ltima gera��o, incluindo an�lise de cristais de prote�nas por meio de luz s�ncrotron, a equipe coordenada por Juliana Oliveira, pesquisadora do LNBio respons�vel pelo estudo, desvendou como a muta��o gen�tica impacta na estrutura da prote�na UBE2A e, consequentemente, altera a sua fun��o.
“A prote�na UBE2A participa do processo de ‘etiquetagem’ de prote�nas defeituosas dentro da c�lula que, em condi��es normais, s�o enviadas para degrada��o”, disse Oliveira.
Essa marca��o � feita por meio da adi��o da prote�na ubiquitina nas prote�nas defeituosas, como se fosse uma etiqueta. Na prote�na UBE2A mutada foi observado um desequil�brio em seu ambiente qu�mico, causado pela muta��o, com consequ�ncias para a atividade dessa prote�na. O estudo mostra que a rea��o qu�mica necess�ria para a transfer�ncia da mol�cula de ubiquitina, durante o processo de etiquetagem de prote�nas defeituosas, � prejudicada pela carga el�trica negativa inserida na prote�na pela muta��o.
Quando esse tipo de perturba��o no funcionamento celular se d� em neur�nios, � prov�vel que ocorram problemas que afetem o correto desenvolvimento do sistema nervoso durante a embriog�nese, assim como seu funcionamento, gerando sequelas, como a defici�ncia intelectual.
A pesquisa constatou tamb�m que uma interfer�ncia no ambiente qu�mico, com aumento do pH, � capaz de fazer a prote�na mutada voltar a atuar normalmente.
PR�XIMOS PASSOS O entendimento do mecanismo de funcionamento dessa prote�na defeituosa na s�ndrome tipo Nascimento pode trazer, no futuro, melhorias para a qualidade de vida dos portadores de defici�ncia intelectual causada por muta��es em vias relacionadas, de acordo com Oliveira.
“No momento, estamos gerando a muta��o em c�lulas-tronco humanas e tamb�m em animais para estudar como a presen�a da prote�na mutada interfere nas diferentes fases do desenvolvimento cerebral e seu impacto no comportamento”, explica Oliveira.
A expectativa � que, no segundo semestre deste ano, esses ensaios com c�lulas de mam�feros possam ser analisados no Sirius, o novo acelerador de el�trons brasileiro. Compreender os mecanismos de funcionamento das prote�nas relacionadas aos transtornos do neurodesenvolvimento, em especial como as muta��es levam ao surgimento deles, pode ser a chave para o desenvolvimento de poss�veis novas terapias.
O artigo ‘‘Mechanistic insights revealed by a UBE2A mutation linked to intellectual disability’’ pode ser acessado em www.nature.com/articles/s41589-018-0177-2.