Descoberta norte-americana aponta pe�a-chave para entender o Alzheimer

Nos �ltimos 15 anos, a compreens�o da doen�a de Alzheimer deu um salto, com a identifica��o de prote�nas que, modificadas, destroem os neur�nios progressivamente, provocando os bem estabelecidos sintomas de perda cognitiva e funcional nos pacientes. Contudo, esse conhecimento n�o se traduziu em benef�cios cl�nicos, e todos os medicamentos em potencial falharam nos testes. Agora, pesquisadores da Universidade do Alabama, em Birmingham (EUA), afirmam terem encontrado a pe�a que faltava para fechar o quebra-cabe�a dessa enfermidade, que deve chegar a 152 milh�es de casos at� 2050, de acordo com a Organiza��o Mundial da Sa�de (OMS).

Em um artigo publicado na revista Science Translational Medicine, a equipe de pesquisadores demonstra a import�ncia de um terceiro personagem na patologia: o neurotransmissor noradrenalina, tamb�m conhecido como norepinefrina. Os testes com camundongos e tecidos cerebrais humanos revelaram que o bloqueio de um receptor dessa subst�ncia natural produzida pelo c�rebro favorece o efeito t�xico que caracteriza a deteriora��o da prote�na beta-amiloide. Al�m disso, os cientistas descobriram que medicamentos j� existentes no mercado conseguiram, em camundongos, retardar a progress�o da neurodegenera��o e restaurar as fun��es cognitivas.

“Nosso estudo fornece novas ideias sobre os mecanismos subjacentes � toxicidade da prote�na beta-amiloide que podem ter fortes implica��es no projeto de futuros medicamentos”, afirma Qin Wang, professora de biologia celular, desenvolvimento e biologia integrativa e l�der da pesquisa. “Ele identifica um alvo terap�utico atraente e espec�fico para a doen�a de Alzheimer.” De acordo com ela, o mecanismo patol�gico identificado no estudo tamb�m pode explicar por que v�rios ensaios cl�nicos visando � redu��o do ac�mulo da prote�na amiloide no c�rebro fracassaram.

A bi�loga diz que j� se sabe que o excesso de peda�os gordurosos de beta-amiloide no c�rebro atua como um gatilho para induzir altera��es em outra prote�na, a tau. Modificada, ela se transforma em uma destruidora de neur�nios, o que caracteriza a doen�a de Alzheimer. Por�m, o caminho entre esses dois mecanismos era desconhecido at� agora. Nos exames com tecidos cerebrais de pacientes que morreram com a enfermidade, os cientistas descobriram que as placas beta-amiloides sequestram a sinaliza��o da noradrenalina nos neur�nios. Esses, por sua vez, redirecionam esse sinal para ativar uma enzima chamada GSK3-beta. Ativada, ela torna a tau t�xica para as c�lulas cerebrais.

Isso ocorre em um receptor de membrana celular na superf�cie dos neur�nios chamados alfa-2A. Receptores de membrana s�o prote�nas espec�ficas para determinadas mol�culas: quando entram em contato com elas, desencadeiam rea��es qu�micas dentro da c�lula. Nesse caso, dos neur�nios. Wang explica que, embora o ac�mulo de placas beta-amiloide ative a enzima GSK3-beta, a presen�a de norepinefrina dobrou a sinaliza��o para que ela entrasse em a��o e, assim, promovesse a toxicidade das prote�nas tau.

Os pesquisadores descobriram que, no tecido do c�rtex de pacientes que morreram com a doen�a, o receptor adren�rgico alfa-2A estava significativamente aumentado, o que suporta a hip�tese levantada por eles. Outra informa��o que apoia a exist�ncia desse mecanismo � um estudo epidemiol�gico do Centro Nacional de Coordena��o de Alzheimer, nos Estados Unidos. Ele mostrou que o uso da droga clonidina – um ativador do alfa-2A – usada para baixar a press�o arterial, piorou a fun��o cognitiva em pacientes que j� apresentava esse tipo de deficit. Al�m disso, os efeitos adversos da subst�ncia foram mais fortes em pacientes com dem�ncia grave. O uso de clonidina n�o provocou altera��es em indiv�duos com cogni��o normal.

TESTES PROMISSORES

Em outra faze do estudo, a equipe testou um medicamento existente – idazoxan – em um modelo de camundongo da doen�a de Alzheimer. Essa subst�ncia � um antagonista do alfa-2A que est� sendo pesquisado em ensaios cl�nicos para depress�o. A hip�tese era de que, ao bloquear a a��o do receptor em animais com patologia semelhante ao Alzheimer, o medicamento poderia agir diretamente contra a doen�a.

Os camundongos foram tratados por oito semanas a partir dos 8 meses de idade, um momento em que as placas beta-amiloide j� est�o presentes no c�rebro e o receptor adren�rgico alfa-2A est� em a��o. Comparado ao grupo de controle, os animais que receberam a subst�ncia apresentaram diversas melhoras. O idazoxan reverteu a hiperativa��o da enzima GSK3-beta; houve redu��o do ac�mulo das placas beta-amiloide no c�rtex cerebral; a prote�na tau sofreu menos altera��es e, consequentemente, ficou menos t�xica; e o desempenho em testes cognitivos foram quase t�o bons quanto ao dos ratos normais e significativamente melhor, comparados aos ratos modelo de Alzheimer n�o tratados.

“Os bloqueadores dos receptores adren�rgicos alfa-2A, como o idazoxan, foram desenvolvidos para uso em outros dist�rbios, e o reaproveitamento desses medicamentos pode ser uma estrat�gia potencialmente eficaz e prontamente dispon�vel para o tratamento da doen�a de Alzheimer”, afirma Wang. “Al�m disso, nossos dados sugerem que o alfa-2A � um alvo terap�utico atraente e espec�fico para a doen�a de Alzheimer”, observa.

Palavra de especialista

Ot�vio Castelo, presidente da Associa��o Brasileira de Alzheimer, regional DF (Abraz/DF)

Mais um tijolinho

“Sabemos que a engrenagem pela qual a doen�a destr�i o c�rebro tem duas frentes: uma � a prote�na beta-amiloide e a outra � a prote�na tau. Mas, hoje, o que a maioria da comunidade cient�fica entende � que essa teoria deve estar contida em algo maior. E a� precisamos saber que outros mecanismos ativariam essa cascata amiloide. Dentro desse cen�rio, os pesquisadores da Universidade do Alabama publicam o estudo mostrando que a noradrenalina pode ter um papel nisso, e n�o apenas especulam, mas fazem um estudo experimental muito elegante, de tr�s fases. Estudando o tecido cerebral, os pesquisadores viram que existia um determinado receptor, que � o da noradrenalina, que, quando bloqueado, provoca um aumento de uma enzima, a GSK3 – essa, sim, muito conhecida pelo envolvimento nessa cascata amiloide. O resultado principal do estudo � mostrar o caminho metab�lico dessa engrenagem, � colocar mais um tijolinho na parede do conhecimento cient�fico dessa �rea. Isso abre potencial para que novas frentes de desenvolvimento de tratamento sejam feitas. Mas estamos falando de modelo animal. At� se chegar a uma mol�cula e a testar em humanos, seriam pelo menos oito anos. O outro lado interessante � que temos outros rem�dios que agem sobre a noradrenalina. Inclusive, alguns antidepressivos usados corriqueiramente no mercado. Alguns deles poderiam, sim, ter um efeito ben�fico sobre a doen�a. Ent�o, abre uma porta para que rem�dios que j� existem sejam testados quanto � sua poss�vel colabora��o no tratamento da doen�a de Alzheimer".