Esquizofrenia: cientistas avan�am na busca pela causa

Possess�o demon�aca, hereditariedade e relacionamentos patol�gicos foram algumas das causas apontadas, no passado, para a esquizofrenia. O desconhecimento sobre a doen�a levou a tentativas fracassadas, e, muitas vezes, torturantes, de tratamento, incluindo fazer furos no cr�nio (trepana��o), induzir os pacientes ao coma, dar choques el�tricos sem anestesia nem controle rigoroso da voltagem e confin�-los em hosp�cios.

Hoje, embora a origem da esquizofrenia n�o tenha sido completamente decifrada, h� um conhecimento bem mais amplo da biologia por tr�s do dist�rbio. Se, por um lado, � uma boa not�cia, j� que entender a doen�a pode levar ao desenvolvimento de terapias mais eficazes, por outro, os estudos est�o revelando um cen�rio bastante complexo e, por isso, desafiador.

J� se sabia, por exemplo, que h� genes envolvidos no risco da patologia. Por�m, neste ano, o maior cons�rcio mundial de pesquisa gen�tica psiqui�trica descobriu que o n�mero deles � bem maior do que o imaginado. Anteriormente, o mesmo grupo havia identificado 108 regi�es do DNA associadas � doen�a. Agora, s�o 287, com 120 prote�nas relacionadas.

Fruto da colabora��o de pesquisadores de 45 pa�ses, o estudo incluiu dados de 76.755 pessoas com esquizofrenia e 243.649 sem a doen�a, para fins de compara��o. No Brasil, foram 600 volunt�rios, n�mero que deve aumentar futuramente, pois a pesquisa continua, para incluir perfis gen�ticos mais diversificados. O mapeamento foi publicado em dois artigos cient�ficos na revista Nature.

O peso da gen�tica na esquizofrenia ainda n�o foi totalmente esclarecido, mas, com a publica��o recente, os cientistas conseguiram avan�ar nas pistas sobre os mecanismos biol�gicos associados.

Individualmente, as variantes comuns identificadas pela t�cnica de associa��o gen�mica ampla (Gwas) contribuem pouco para o risco aumentado da doen�a: menos de 5%.

Por�m, uma das for�as do trabalho do cons�rcio foi encontrar pistas de como essas varia��es agem nas causas do mal. Al�m disso, os cientistas descobriram altera��es em 10 prote�nas raras que, de acordo com eles, conferem um “risco substancial” aos portadores.

“A pesquisa mostrou que o risco gen�tico da esquizofrenia est� bastante associado a genes concentrados nos neur�nios, sugerindo que o papel biol�gico dessas c�lulas � crucial para o desenvolvimento da doen�a”, explica Sintia Belangero, professora da Escola Paulista de Medicina (EPM-Unifesp) e coautora do trabalho, que foi financiado pela Funda��o de Amparo � Pesquisa do Estado de S�o Paulo (Fapesp). “Focar nesses genes especificamente pode nos auxiliar a desenvolver novas terapias”, destaca.

"A esperan�a � que, por conta dos processos biol�gicos que o canabidiol modula, ele possa ir al�m do que os antipsic�ticos fazem"

Daniel Martins-de-Souza, bi�logo, professor de bioqu�mica da Universidade de Campinas

Al�m dos neur�nios, estudos t�m demonstrado a participa��o de outros grupos celulares nas causas da esquizofrenia. H� quase duas d�cadas pesquisando o tema, o bi�logo Daniel Martins-de-Souza, professor de bioqu�mica da Universidade de Campinas (Unicamp), destaca a import�ncia das chamadas c�lulas da glia, tamb�m no c�rebro, para o desenvolvimento da doen�a. Particularmente, dos oligodendr�citos.

De acordo com o cientista, acredita-se que variantes gen�ticas produzam altera��es nessas c�lulas ainda na fase embrion�ria. “Se os oligodendr�citos n�o amadurecem direito, eles n�o desempenham o papel deles, que � fazer a bainha de mielina”, diz.

“No c�rebro, temos a produ��o de impulsos el�tricos, e a bainha de mielina � como se fosse uma capinha dos fios. Se uma pessoa tem um problema no encapamento do fio, os neur�nios n�o v�o conversar direito. Ent�o, temos um problema neuronal, mas que vem do fato de o oligodendr�cito n�o estar funcionando bem.” Estudos de imagem j� demonstraram a defici�ncia dessas c�lulas em pacientes de esquizofrenia, diz Martins-de-Souza.

 

Pesquisas lideradas pelo cientista, que t�m como alvo as c�lulas da glia e os neur�nios, indicam que o canabidiol (CBD) consegue atacar em v�rias frentes, tornando-se uma alternativa aos antipsic�ticos obsoletos.

Atualmente, a base farmacol�gica do transtorno s�o medicamentos desenvolvidos na d�cada de 1950, cujos efeitos colaterais fazem com que muitos pacientes abandonem o tratamento.

Devido aos bons resultados obtidos em pacientes de uma s�rie de doen�as neurol�gicas, a subst�ncia n�o psicoativa isolada da cannabis sativa (a maconha) pode ser promissora, afirma o bi�logo.

“O canabidiol n�o tem sido usado, ainda, para tratar esquizofrenia, mas, frente ao que ele demonstra quando empregado em outras desordens neurol�gicas, resolvemos estud�-lo no contexto da doen�a.”

Os pesquisadores desenvolveram um modelo, in vitro, de c�lulas com as caracter�sticas id�nticas das encontradas no c�rebro de pacientes de esquizofrenia. Ent�o, trataram os tecidos com o CBD e com os antipsic�ticos comuns, para comparar os efeitos das subst�ncias.

“� justamente nas peculiaridades do canabidiol que pode estar um benef�cio de fato”, diz. “A esperan�a � que, por conta dos processos biol�gicos que o canabidiol modula, ele possa ir al�m do que os antipsic�ticos fazem.”

Na esquizofrenia, os antipsic�ticos tratam os sintomas chamados positivos (alucina��es, del�rios, pensamentos desordenados, dist�rbios no movimento), mas n�o os negativos, como o isolamento social. Nos estudos conduzidos por Martins-de-Souza, o CDB foi capaz de tratar n�o apenas as disfun��es associadas aos neur�nios, mas tamb�m �quelas identificadas nos oligodendr�citos. Embora as pesquisas ainda estejam em fase inicial, o pesquisador destaca que a abordagem parece promissora.

Al�m do sistema nervoso, o vascular pode desempenhar um importante papel no desenvolvimento da esquizofrenia, segundo um estudo liderado pela Universidade do Chile, em parceria com o Instituto D'Or de Pesquisa e Ensino (Idor), no Brasil. Publicada na revista Molecular Psychiatry, a pesquisa abre uma janela para novos tratamentos farmacol�gicos, segundo os autores.

A descoberta dos cientistas � que, na doen�a, existem altera��es em prote�nas-chave que agem simultaneamente no sistema neurovascular. Essas mudan�as ocorrem ainda na fase intrauterina. Para estudar a hip�tese, os cientistas utilizaram c�lulas-tronco pluripotentes induzidas — retiradas de um organismo adulto e manipuladas para voltar ao est�gio embrion�rio, quando podem se diferenciar em v�rios tipos — doadas por pacientes e volunt�rios saud�veis.

Assim, eles constru�ram um modelo que permitiu simular o desenvolvimento cerebral comparando as amostras retiradas dos dois grupos.

“N�s observamos diferen�as moleculares e funcionais entre c�lulas endoteliais cerebrais derivadas das c�lulas-tronco reprogramadas de pacientes portadores de esquizofrenia e doadores saud�veis”, conta o neurocientista Stevens Rehen, pesquisador do Instituto D’Or e professor da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

Al�m disso, os cientistas identificaram um problema na barreira hematoencef�lica, um port�o que impede a passagem de subst�ncias estranhas do sangue para o c�rebro.

“A vasculariza��o cerebral adequada e a forma��o da barreira hematoencef�lica s�o cruciais para o funcionamento adequado do c�rebro. O endot�lio cerebral secreta e transporta fatores e nutrientes importantes para a atividade neuronal, neuroprote��o etc. Uma falha nessas fun��es endoteliais pode alterar o desenvolvimento cerebral em est�gios iniciais, al�m de interferir na recupera��o cerebral ap�s danos", destaca Rehen.