As infec��es por Helicobacter pylori (H. pylori) s�o comumente associadas a dor abdominal, incha�o e acidez. Apesar da alta freq��ncia de infec��o por H. pylori na popula��o, somente uma minoria de indiv�duos desenvolve c�ncer g�strico. � prov�vel que a coloniza��o da mucosa por cepas patog�nicas, levando a maior agress�o e inflama��o da mucosa, seja um dos elos da cadeia de eventos da oncog�nese g�strica.
O fator de virul�ncia do H. pylori CagA � uma prote�na de 120-145kDa codificada na ilha de patogenicidade cag de 40kb. As cepas de H. pylori podem ser divididas em cepas positivas ou negativas de CagA. Evid�ncias cl�nicas sugerem que a infec��o com cepas de H. pylori cagA+ aumenta dramaticamente o risco de desenvolver c�ncer g�strico.
Esta oncoprote�na CagA entregue pelo H. pylori ao hospedeiro demonstrou interagir com m�ltiplas prote�nas do hospedeiro para promover a carcinog�nese g�strica (transforma��o de c�lulas normais em c�lulas cancer�genas). No entanto, os mecanismos subjacentes associados � sua atividade bioqu�mica ainda n�o foram totalmente determinados.
Um novo estudo publicado recentemente na revista m�dica Science Signaling compartilha informa��es sobre o mecanismo adicional da a��o oncog�nica do CagA. O CagA interage com v�rias prote�nas hospedeiras dentro das c�lulas epiteliais g�stricas, induzindo assim vias associadas � oncog�nese e promovendo a carcinog�nese g�strica.
Para realizar o estudo, os pesquisadores expressaram a oncoprote�na CagA em tr�s modelos diferentes - embri�es de Xenopus laevis (r� de laborat�rio), est�mago de camundongo adulto e c�lulas epiteliais g�stricas humanas cultivadas - e tentaram entender seu efeito nas c�lulas e vias hospedeiras .
A equipe observou que a express�o da oncoprote�na CagA em embri�es de X. laevis levou ao comprometimento dos movimentos de extens�o convergentes - movimentos celulares observados durante o desenvolvimento embrion�rio que est�o envolvidos na forma��o ou alongamento de tecidos e �rg�os de organismos. Essa defici�ncia interferiu ainda mais nos processos de desenvolvimento embrion�rio subsequentes, incluindo a forma��o do eixo corporal.
Da mesma forma, a equipe realizou um experimento usando camundongos adultos. Eles geraram camundongos geneticamente modificados (transg�nicos) que expressam especificamente a oncoprote�na CagA nas c�lulas epiteliais do est�mago em resposta ao tratamento com tamoxifeno.
Os pesquisadores observaram que a express�o de CagA no est�mago de camundongos adultos causava um aumento na profundidade das gl�ndulas pil�ricas - gl�ndulas secretoras que facilitam a digest�o/funcionamento do est�mago - e tamb�m desencadeava uma multiplica��o celular anormal/excessiva, fen�meno notavelmente observado em v�rios tipos de c�nceres. Isso tamb�m levou ao deslocamento das prote�nas "VANGL1/2" - membros da fam�lia de prote�nas semelhantes a Van Gogh (VANGL), que desempenham pap�is fundamentais em v�rios processos biol�gicos - da membrana plasm�tica para o citoplasma.
A express�o de CagA tamb�m resultou em menos c�lulas enteroend�crinas diferenciadas, que s�o c�lulas especializadas no trato gastrointestinal que auxiliam na digest�o.
Finalmente, a equipe expressou a oncoprote�na CagA em c�lulas epiteliais g�stricas humanas cultivadas. Os experimentos demonstraram claramente que uma pequena regi�o da oncoprote�na CagA estava interagindo com res�duos de amino�cidos das prote�nas VANGL1/2, levando ao seu deslocamento (fen�meno tamb�m observado no modelo de camundongo) e resultando na interrup��o da via Wnt/PCP - um "rel�" biol�gico chave que afeta o desenvolvimento. A perturba��o da sinaliza��o Wnt/PCP pela intera��o H. pylori CagA-VANGL induz altera��es hiperpl�sicas, juntamente com diferencia��o celular prejudicada nas gl�ndulas pil�ricas g�stricas. Isso, em conjunto com outras a��es oncog�nicas do CagA, pode contribuir para o desenvolvimento do c�ncer g�strico.
Em resumo, os pesquisadores concluem que, por meio deste estudo, eles foram capazes de elucidar os mecanismos moleculares envolvidos na carcinog�nese g�strica induzida por H. pylori, obter informa��es sobre o papel da via Wnt/PCP na carcinog�nese e prop�-la como um alvo potencial para interven��es cl�nicas contra infec��es por H. pylori cagA .