As muta��es gen�ticas perigosas ou acidentais que podem mudar o futuro da humanidade

 

He Jiankui parecia nervoso.

 

Na �poca, ele era um pesquisador desconhecido que trabalhava na Universidade de Ci�ncia e Tecnologia do Sul, em Shenzhen, na China.

 

Mas vinha se dedicando a um projeto ultrassecreto nos �ltimos dois anos — e estava prestes a subir ao palco da C�pula Internacional sobre Edi��o do Genoma Humano para anunciar seus resultados.

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Havia um burburinho generalizado de expectativa no ar. A plateia olhava ansiosamente. Algumas pessoas come�aram a filmar com o celular.

 

Ele havia feito os primeiros beb�s geneticamente modificados da hist�ria da humanidade. Ap�s 3,7 bilh�es de anos de evolu��o cont�nua e sem interfer�ncias pela sele��o natural, uma forma de vida manipulou com as pr�prias m�os a biologia inata.

 

O resultado foram g�meas que nasceram com c�pias alteradas de um gene conhecido como CCR5, que o cientista esperava que as tornassem imunes ao HIV, v�rus causador da Aids.

 

Mas as coisas n�o eram o que pareciam.

 

"Fiquei meio que seduzido nos primeiros cinco ou seis minutos, ele parecia muito sincero", diz Hank Greely, professor de direito da Universidade de Stanford, nos EUA, e especialista em �tica m�dica, que assistiu � confer�ncia ao vivo pela internet em novembro de 2018.

 

"Mas, � medida que ele prosseguia, fiquei cada vez mais desconfiado."

Uma inven��o gen�tica

Nos anos que se seguiram, ficou claro que o projeto de He n�o era t�o inocente quanto poderia parecer.

 

Ele havia infringido leis, falsificado documentos, enganado os pais dos beb�s a respeito dos riscos e n�o havia feito os testes de seguran�a adequados.

 

Todo o processo deixou v�rios especialistas horrorizados — foi descrito como "monstruoso", "amador" e "profundamente perturbador" —, e o respons�vel agora est� na pris�o.

 

No entanto, o maior rev�s sem d�vida neste caso foram os erros. No fim das contas, as g�meas, Lulu e Nana, n�o foram agraciadas com genes perfeitamente editados.

 

N�o s� n�o s�o necessariamente imunes ao HIV, como tamb�m foram acidentalmente dotadas de vers�es do CCR5 inteiramente inventadas — que provavelmente n�o existem em nenhum outro genoma humano do planeta.

 

E essas mudan�as s�o heredit�rias — podem ser transmitidas a seus filhos, netos, e assim por diante.

 

Na verdade, n�o faltam surpresas nessa �rea.

 

De coelhos geneticamente modificados para serem mais magros que inexplicavelmente acabaram com l�nguas muito mais longas, a bovinos com gene editado para n�o terem chifres que foram inadvertidamente dotados de um longo trecho de DNA bacteriano em seus genomas (incluindo, ainda por cima, alguns genes que conferem resist�ncia a antibi�ticos) — a hist�ria est� repleta de erros e mal-entendidos.

 

Mais recentemente, pesquisadores do Francis Crick Institute, em Londres, alertaram que editar a gen�tica de embri�es humanos pode levar a consequ�ncias indesejadas.

 

Ao analisar dados de experimentos anteriores, eles descobriram que aproximadamente 16% deles apresentavam muta��es acidentais que n�o teriam sido detectadas por meio de testes padr�o.

 

Por que esses erros s�o t�o comuns? Eles podem ser superados? E como podem afetar as futuras gera��es?

 

Pode parecer um problema para o futuro. Afinal, He foi amplamente condenado e beb�s geneticamente projetados s�o ilegais em muitos pa�ses — pelo menos por enquanto.

 

Por anos, Lulu, Nana e um misterioso terceiro beb� — cuja exist�ncia s� foi confirmada durante o julgamento do cientista — foram as �nicas pessoas com genes editados no planeta. Mas isso pode estar prestes a mudar.

 

Entrou em cena a edi��o de "c�lulas som�ticas", uma nova t�cnica que est� sendo desenvolvida atualmente para tratar uma s�rie de doen�as devastadoras, desde obscuros dist�rbios metab�licos at� a principal causa da cegueira infantil.

 

A tecnologia � vista como um grande avan�o no tratamento de alguns dos transtornos heredit�rios mais intrat�veis, assim como de doen�as comuns, como o c�ncer.

 

"No conjunto global das terapias Crispr [edi��o de genes], a edi��o do genoma de c�lulas som�ticas vai representar uma fra��o importante", diz Krishanu Saha, bioengenheiro da Universidade de Wisconsin-Madison, nos EUA, que atualmente faz parte de um cons�rcio que investiga a seguran�a da t�cnica.

 

"Quero dizer, este certamente � o caso agora, se voc� olhar para onde os testes est�o, onde os investimentos est�o."

 

Funciona assim. Em vez de alterar o genoma de uma pessoa enquanto ela � um �vulo fertilizado ou embri�o em uma placa de Petri, esse m�todo visa alterar c�lulas comuns, como aquelas de �rg�os espec�ficos, como o olho.

 

Isso significa que as mudan�as n�o devem ser herdadas pela pr�xima gera��o — mas, como acontece com toda edi��o de genes, n�o � t�o simples.

 

"Digamos que estejamos injetando um editor de genoma no c�rebro que tem como alvo os neur�nios do hipocampo", diz Saha.

 

"Como podemos nos certificar de que esses editores de genoma n�o viajem para os �rg�os reprodutivos e acabem atingindo um espermatozoide ou �vulo? Assim, esse indiv�duo poderia potencialmente passar a edi��o para seus filhos."

 

No momento, ainda n�o se sabe a probabilidade de isso acontecer — mas Saha explica que � algo que eles est�o analisando com cuidado, especialmente porque o tratamento parece pronto para se tornar significativamente dispon�vel na pr�xima d�cada.

 

Um editor de genes foi injetado em humanos pela primeira vez no ano passado, como parte de um teste cl�nico hist�rico da tecnologia.

 

Se as c�lulas reprodutivas acabassem sendo alteradas, "certamente, ter�amos indiv�duos com novas variantes de genes que poderiam ser potencialmente muito problem�ticas", diz Saha, que afirma ter colegas que acham que nunca ser� poss�vel reduzir o risco a zero — embora ele tamb�m tenha colegas que s�o mais otimistas.

Um experimento fracassado

Mas, primeiro, vamos voltar aos beb�s chineses com genes editados, para uma aula sobre o que pode dar errado quando a t�cnica � usada sem o devido cuidado.

 

He tinha como objetivo fornecer a eles uma vers�o do CCR5 que est� naturalmente presente em cerca de 1% dos europeus do norte — os asi�ticos orientais tendem a ter um tipo diferente.

 

Esta variante rara n�o cont�m 32 pares de letras (ou pares de bases) do c�digo gen�tico.

 

Portanto, embora a prote�na que ela produz normalmente fique na superf�cie dos gl�bulos brancos, as pessoas com essa muta��o criam um tipo de prote�na atrofiada que n�o chega � superf�cie.

 

Quando esse grupo excepcional de pessoas � exposto ao HIV, o v�rus n�o consegue se agarrar ao CCR5 e entrar furtivamente — consequentemente, elas s�o imunes.

 

Este era o objetivo, mas n�o funcionou dessa maneira.

 

Em vez disso, Lula e Nana carregam genes CCR5 inteiramente novos. Como de costume, cada beb� tem duas c�pias do gene — uma herdada de cada pai —, mas elas n�o foram editadas de maneira uniforme.

 

Nana teve acidentalmente um �nico par de bases extra adicionado a um, e quatro removidos do outro.

  

Enquanto isso, Lulu herdou uma c�pia com 15 pares de bases inadvertidamente deletados, assim como uma vers�o totalmente inalterada.

 

"Nunca vimos essas prote�nas CCR5 antes e n�o sabemos sua fun��o no contexto de um ser humano", diz Saha. "Estamos basicamente fazendo esse experimento agora."

 

No momento, a maior parte da edi��o de genes envolve o m�todo "Crispr" — uma s�rie de tesouras gen�ticas desenvolvidas pela primeira vez pelas cientistas Emmanuelle Charpentier e Jennifer A Doudna, ganhadoras do pr�mio Nobel, em 2012.

 

A tecnologia se baseia em uma esp�cie de sistema imunol�gico antigo encontrado em um grande n�mero de bact�rias.

 

Quando encontram uma amea�a viral em potencial, elas copiam e colam parte de seu DNA em seu pr�prio genoma e, em seguida, o utilizam para desenvolver uma tesoura que pode identificar a sequ�ncia exata.

 

Se elas encontrarem com a amea�a novamente, simplesmente a cortam e desativam.

 

Este � mais ou menos o mesmo processo de edi��o de c�lulas humanas — os cientistas usam uma sequ�ncia guia para mostrar ao sistema Crispr onde se vincular e cortar, permitindo atingir certos genes com precis�o e cortar segmentos indesejados.

 

O pr�prio sistema de reparo da c�lula remenda o corte, deixando um genoma perfeitamente alterado.

 

No entanto, isso nem sempre sai conforme o planejado. A confus�o com os beb�s chineses geneticamente editados ocorreu por causa dos chamados "efeitos fora do alvo", em que o sistema Crispr se vincula a uma sequ�ncia que, por acaso, parece semelhante �quela que deveria estar cortando.

 

� um problema comum: um estudo recente mostrou que a edi��o de genes causou altera��es n�o intencionais mais da metade das vezes.

 

Embora acredite-se que os dois genes CCR5 de Nana podem ter sido distorcidos o suficiente para proteg�-la do HIV, a �nica c�pia natural de Lulu significa que � prov�vel que ela ainda seja suscet�vel ao v�rus.

 

N�o s� o experimento acabou inventando novas muta��es — como ele n�o alterou todas as c�lulas. Tanto Lulu quanto Nana t�m algumas c�lulas que foram editadas e algumas que carregam as vers�es do CCR5 que herdaram de seus pais.

 

Ningu�m sabe que porcentagem do corpo humano precisa ser convertida ao tipo resistente para fornecer prote��o contra o HIV.

 

Esse "mosaicismo" surge do fato de que � mais f�cil editar embri�es do que alterar um �vulo rec�m-fertilizado, que consiste em apenas uma �nica c�lula.

 

Isso significa que nem todo o embri�o � necessariamente afetado de maneira uniforme pelas edi��es — algumas c�lulas manter�o sua composi��o gen�tica original, enquanto outras ser�o alteradas.

 

Como esse grupo original se divide e se desenvolve em diferentes �rg�os e tecidos, essa varia��o permanece — ent�o, se voc� tivesse quatro c�lulas iniciais, e uma delas tivesse recebido uma muta��o CCR5, ela poderia acabar em 25% das c�lulas do corpo.

 

Em 2018, o CCR5 era mais conhecido por sua capacidade de deixar o v�rus HIV entrar nas c�lulas.

 

Hoje, h� um consenso emergente de que ele tem uma variedade de fun��es — incluindo no desenvolvimento do c�rebro, na recupera��o de derrames, na doen�a de Alzheimer, na propaga��o de certos tipos de c�ncer e no resultado da infec��o por outros pat�genos.

 

"N�o sabemos como as vidas dos beb�s ser�o afetadas", diz Saha, "qu�o suscet�veis eles ser�o a v�rios tipos de doen�as infecciosas e o que isso significa em termos da pandemia atual e futuras."

 

Na verdade, acredita-se que as prote�nas CCR5 habituais protegem contra uma variedade de pat�genos, como mal�ria, febre do nilo ocidental, encefalite transmitida por carrapatos, febre amarela e v�rus respirat�rios, como a gripe — sugerindo que He pode ter privado os beb�s de uma adapta��o �til.

Uma potencial solu��o

Mas nem tudo � m� not�cia.

 

Em primeiro lugar, n�o � certo que a edi��o de c�lulas som�ticas altere necessariamente as c�lulas reprodutivas — � apenas uma possibilidade te�rica.

 

Para descobrir se isso est� realmente acontecendo, Saha e sua equipe desenvolveram sistemas de gene-rep�rter em ratos de laborat�rio, que marcam qualquer c�lula alterada com uma prote�na vermelha fluorescente, permitindo que sejam encontradas no microsc�pio.

 

Isso significa que � poss�vel ver visualmente se, ao injetar em um camundongo um editor destinado, digamos, ao c�rebro, ele vai acabar afetando seus espermatozoides ou �vulos.

 

"Vimos muitas c�lulas vermelhas no c�rebro", diz Saha.

 

"At� agora, n�o vimos nada nos �rg�os reprodutores, o que � um resultado bom e tranquilizador."

 

Em segundo lugar, nem toda edi��o som�tica precisa acontecer dentro do corpo.

Para alguns dist�rbios, como a anemia falciforme, o tecido afetado — no caso, os gl�bulos vermelhos — pode ser extra�do e tratado fora do corpo, em uma placa de Petri.

 

Isso significa que o editor sempre encontra apenas as c�lulas que est�o sendo atacadas, e quase n�o h� risco de muta��es serem transmitidas de gera��o para gera��o.

 

Por fim, quaisquer riscos potenciais podem acabar ditando a quem � oferecida a edi��o de c�lulas som�ticas, a fim de limit�-la.

 

Por exemplo, se houver a possibilidade de alterar o DNA heredit�rio de uma pessoa, a t�cnica pode s� ser oferecida a pacientes que j� passaram da idade f�rtil ou que est�o chegando ao fim de suas vidas.

 

"Em alguns casos, zero provavelmente n�o � o limite necess�rio para entrar na cl�nica", diz Saha, explicando que � prov�vel que muitas pessoas estejam dispostas a sacrificar a chance de um dia terem filhos em troca de melhorar sua qualidade de vida.

 

Ele acredita que o caminho a seguir � garantir que os pacientes estejam bem informados sobre os riscos antes de concordar com tais procedimentos.

Um experimento intergeracional

Mas digamos que a gente acabe com erros artificiais no patrim�nio gen�tico humano. Exatamente o qu�o permanentes eles poderiam se tornar?

 

Ser� que as novas muta��es criadas hoje ainda podem ocorrer daqui a 10 mil anos, enquanto os humanos do futuro observam a explos�o prevista de Antares em uma supernova t�o brilhante quanto a Lua cheia?

 

De acordo com Greely, que escreveu um livro sobre as implica��es do projeto de He, a resposta depende do que as edi��es fazem e como s�o herdadas.

"Elas podem simplesmente desaparecer ou serem oprimidas pelo vasto mar de alelos normais e varia��es gen�ticas normais", diz.

 

"Algumas pessoas t�m medo de que, se voc� fizer uma mudan�a, todos os humanos v�o acabar carregando essa mudan�a. Isso � realmente improv�vel, a menos que a mudan�a seja enormemente ben�fica."

 

Esta �ltima hip�tese �, claro, uma possibilidade. Quer uma muta��o seja gerada por meio de um erro de edi��o ou erros naturais � medida que o DNA � acondicionado em espermatozoides ou �vulos, eventualmente as muta��es s�o �teis.

 

Alguns especialistas at� sugeriram que os beb�s CCR5 podem ter tido seus c�rebros inadvertidamente aprimorados.

O argumento vem de pesquisas que mostram que a vers�o selvagem do gene que a maioria dos humanos herda — o tipo que os beb�s teriam — suprime, na verdade, a "neuroplasticidade" do c�rebro, ou a capacidade de crescer e se reorganizar.

 

Alguns estudos sugerem que as pessoas que n�o possuem um CCR5 normal podem se recuperar de derrames mais r�pido e supostamente se saem melhor na escola, enquanto camundongos sem uma vers�o funcional desse gene t�m uma mem�ria melhor.

 

No entanto, h� algumas situa��es em que muta��es raras podem se espalhar amplamente, sejam �teis ou n�o.

 

Veja o caso da doen�a de Huntington, uma condi��o angustiante que gradualmente interrompe o funcionamento normal do c�rebro, levando � morte.

� incomum para uma doen�a gen�tica em que mesmo que voc� tenha uma c�pia saud�vel do gene, voc� ainda a desenvolver� — o que significa que voc� pode esperar que acabe desaparecendo.

 

No entanto, no Lago Maracaibo, no noroeste da Venezuela — na verdade, uma grande enseada do Mar do Caribe —, h� uma concentra��o maior de pessoas com a doen�a do que em qualquer outra parte do mundo.

 

As comunidades da regi�o s�o formadas em sua maioria por pequenas vilas de pescadores e, embora a incid�ncia da doen�a seja de cerca de uma em cada 37 mil pessoas no resto do mundo, l� mais de 50% dos habitantes de algumas vilas podem ter o risco de desenvolver a doen�a.

 

Acredita-se que isso tenha acontecido por duas raz�es.

 

Uma � o fato de que a doen�a de Huntington normalmente se materializa por volta dos 40 anos, ou seja, ap�s a idade em que a maioria das pessoas tem filhos — e, consequentemente, a doen�a � quase invis�vel para a evolu��o, que se preocupa principalmente se um organismo sobreviveu at� a idade de reprodu��o.

A segunda � o Efeito Fundador, que distorce a distribui��o de genes em pequenas popula��es, permitindo que os genes incomuns dos "fundadores" — os primeiros membros da comunidade — se propaguem mais amplamente.

 

Acredita-se que a doen�a de Huntington no Lago Maracaibo tenha come�ado com apenas uma mulher, Maria Concepci�n Soto, que se mudou da Europa para uma aldeia de palafitas na regi�o no in�cio do s�culo 19.

 

Ela era portadora da muta��o mortal que causa a doen�a, que foi transmitida a mais de 10 gera��es de descendentes — abrangendo mais de 14.761 pessoas vivas em 2004.

 

Se Nana ou Lulu se mudassem para uma �rea menos povoada com baixa migra��o, como uma ilha isolada, ou se juntassem a um grupo religioso com regras r�gidas sobre casamento interracial, � poss�vel que suas muta��es pudessem estabelecer uma preval�ncia relativamente alta nessa comunidade.

Na China, onde acredita-se que elas vivam, h� atualmente altas taxas de migra��o interna, ent�o � supostamente menos prov�vel que os genes se incorporem.

 

Outra possibilidade � que os erros gen�ticos estejam localizados pr�ximos a um tra�o altamente ben�fico no genoma, de modo que sejam herdados juntos — uma situa��o que permite que muta��es neutras ou prejudiciais peguem carona rumo a uma preval�ncia maior do que merecem.

 

No entanto, Saha destaca que pode levar muitas gera��es para que qualquer padr�o na distribui��o de erros gen�ticos se materialize.

 

"Estamos falando sobre experimentos que est�o acontecendo ao longo de centenas de anos, n�o apenas alguns anos, como estamos acostumados em testes cl�nicos", diz ele.

 

"Estou tentando pensar em outro tipo de experimento que fizemos assim, ao longo desse per�odo — a mudan�a clim�tica � a �nica que me vem � mente. � uma quest�o muito grande para n�s pensarmos coletivamente."

 

H� uma solu��o �bvia — embora n�o haja garantia de que os humanos com genes editados concordariam com ela, e depende de a pessoa estar ciente de que suas c�lulas reprodutivas foram editadas, o que pode n�o ser o caso daqueles que foram submetidos a uma edi��o som�tica para uma doen�a que se manifesta em outras partes do corpo.

 

Em vez de permitir que quaisquer muta��es artificiais se propaguem, poder�amos simplesmente corrigi-las, usando a mesma t�cnica que foi usada para cri�-las.

 

"Acho que � uma possibilidade real", diz Greely.

 

"Ou [se uma pessoa tem uma c�pia saud�vel, como Lulu] voc� deve ser capaz de usar a sele��o de embri�es, para se certificar de que sua prole n�o receba a vers�o alterada."

 

Dado o qu�o pouco sabemos sobre as fun��es de certos genes em nosso ambiente atual, Saha acredita que devemos ser extremamente cautelosos ao fazer mudan�as potencialmente milenares.

 

"Me surpreendo todos os dias, mas com tantas fun��es diferentes que os genes t�m — tento ser o mais humilde poss�vel em termos de supor que sei tudo o que uma determinada muta��o gen�tica faria em uma c�lula humana", diz ele.

 

"S�o genes que estiveram envolvidos em nosso genoma por milhares de anos, se n�o mais — ent�o, para n�s, saber como eles v�o funcionar para humanos em contextos variados nos pr�ximos cem anos � realmente um desafio."

 

Para decidir se uma edi��o � �tica, pode ser que a gente precise entender primeiro em que tipo de mundo ela pode permanecer no futuro.

• Leia a vers�o original desta reportagem (em ingl�s) no site BBC Future.

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