Diferentes hospitais e institui��es de pesquisa brasileiros decidiram ir para o confronto contra a covid-19 juntos e, nesta quinta-feira (23), o time marcou o primeiro gol — e ainda fora de casa, no exterior.
Criada para unir dados e esfor�os de diversas partes do pa�s, a Coaliz�o Covid-19 Brasil tem hoje nove frentes de estudo em andamento com diferentes tratamentos em potencial para a doen�a causada pelo Sars-CoV-2. Nesta quinta-feira, a coaliz�o publicou os primeiros resultados de uma destas linhas, a que testou a hidroxicloroquina e ainda a hidroxicloroquina somada � azitromicina — e revelou que estes medicamentos n�o trazem melhoras no tratamento da doen�a.
A publica��o veio no New England Journal of Medicine, considerado o peri�dico m�dico com maior fator de impacto do mundo no relat�rio Journal Citation Reports 2018, da consultoria Clarivate Analytics. O fator de impacto � uma m�trica composta por v�rios indicadores da influ�ncia de uma publica��o cient�fica.O estudo brasileiro � do tipo RCT, sigla em ingl�s para estudo cl�nico randomizado controlado, considerado "padr�o ouro" em pesquisas m�dicas por seu rigor. Em trabalhos assim, participam dos testes pacientes (cl�nico), divididos aleatoriamente (randomizado) em grupos — aquele que recebe o tratamento em teste e o chamado grupo controle, que recebe outro tratamento para compara��o ou placebo (um medicamento in�cuo).
Neste caso, 667 pessoas com quadros leves ou moderados de covid-19 foram divididas em tr�s grupos: um que recebeu hidroxicloroquina associada � azitromicina (217 pessoas; vamos chamar aqui de grupo H+A); outro que recebeu apenas hidroxicloroquina (221 pessoas; H); e outro que recebeu apenas o tratamento padr�o para a doen�a (229; C, de grupo controle), o que fica a cargo dos m�dicos. A maioria dos pacientes teve confirma��o de covid-19 pelo chamado teste molecular, ou PCR, mas alguns tiveram pelo crit�rio cl�nico (sintomas avaliados por m�dicos).
Usando uma escala com sete poss�veis desfechos para estes casos (confira abaixo) no 15º dia ap�s o in�cio do tratamento (com dura��o de sete dias), os pesquisadores conclu�ram que a hidroxicloroquina sozinha ou associada � azitromicina praticamente n�o fez diferen�a no curso da doen�a. As classifica��es foram feitas pelas equipes m�dicas ap�s avalia��o dos pacientes.
Coautor do estudo e m�dico do Hospital S�rio-Liban�s (um dos fundadores da coaliz�o), Luciano Cesar Pontes de Azevedo afirma que esta escala � sugerida pela Organiza��o Mundial da Sa�de (OMS) como uma m�trica para pesquisas com a covid-19, ainda mais para estudos multic�ntricos como esse — que envolveu 55 hospitais pelo Brasil.
No mundo, j� foram publicados outros estudos RCT com a hidroxicloroquina e com a cloroquina — da qual a primeira � um derivado —, mas poucos em revistas renomadas com revis�o dos pares (ou peer review, uma avalia��o e aprova��o independente do trabalho por especialistas da mesma �rea), envolvendo centenas de pacientes em v�rios hospitais ao mesmo tempo, como � o caso do estudo brasileiro.
"Um estudo multic�ntrico tem a vantagem de aumentar a reprodutibilidade do estudo — ou seja, a capacidade do resultado ser generaliz�vel � grande. Quando se trata de apenas um hospital, os resultados podem estar sujeitos �s caracter�sticas daquele local. J� um estudo multic�ntrico inclui hospitais de excel�ncia, outros com estruturas n�o t�o boas... Isso torna os resultados mais representativos da realidade", explica Azevedo, que tem doutorado em medicina pela Universidade de S�o Paulo (USP).
Dificuldade em encontrar pacientes que n�o tivessem j� tomado cloroquina
A publica��o no New England Journal of Medicine mostra tamb�m que, al�m de n�o terem mostrado benef�cios, os tratamentos testados foram associados a efeitos adversos mais frequentes, principalmente aumento do chamado intervalo QT, um sinal de maior risco para arritmia detectado por eletrocardiograma; e aumento de enzimas TGO/TGP no sangue, altera��o que pode indicar les�o no f�gado.
Leticia Kawano-Dourado, tamb�m coautora e m�dica no hospital HCor (que faz parte da coaliz�o), explica que a equipe acompanhou os pacientes testados muito de perto, fazendo eletrocardiograma, exames e consultas frequentes.
"O ambiente de ensaio cl�nico � muito controlado para n�o oferecer riscos para o paciente. Diferente da vida real. Quem vai tomar estes rem�dios e fazer eletrocardiograma todo dia em casa? Isso nos preocupa", diz a m�dica, referindo-se ao uso da cloroquina sem indica��o m�dica, como tem sido observado na pandemia.
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Os autores citam no artigo, inclusive, a dificuldade que tiveram para encontrar pacientes que n�o tivessem j� tomado a cloroquina — o uso na v�spera atrapalharia os experimentos, por isso pessoas que tivessem tomado recentemente o medicamento n�o foram recrutadas.
"O estudo come�ou a recrutar pacientes no final de mar�o, ent�o pegamos a empolga��o da cloroquina. Foi muito dif�cil encontrar pessoas que n�o tivessem tomado o rem�dio, em v�rias partes do pa�s", conta Kawano-Dourado, que tem doutorado em pneumologia e participou ativamente do recrutamento de pacientes em S�o Paulo.
A m�dica destaca que artigos cient�ficos n�o devem ser encarados isoladamente — mas justamente, no conjunto de trabalhos que t�m sido publicados, ela avalia que o estudo brasileiro vai ao encontro de outros mostrando a inefic�cia e falta de seguran�a da cloroquina no tratamento da covid-19.
"Nosso estudo n�o � uma bala de prata, mas um tijolinho na constru��o do conhecimento sobre este tema", resume.
"Estamos vendo resultados se reproduzirem em lugares diferentes, com pacientes diferentes, pr�ticas cl�nicas diferentes. A reprodutibilidade dos achados vai dando for�a (a esta intepreta��o). Com isso, nossos resultados s�o um sinal, e n�o um ru�do."
Kawano-Dourado cita estudos recentes refutando os benef�cios da cloroquina, como um publicado na Annals of Internal Medicine na semana passada, ou o pr�prio projeto Solidarity, coordenado pela Organiza��o Mundial da Sa�de (OMS) e que decidiu deixar de fazer testes com a cloroquina por seus riscos e evid�ncias de inefic�cia.
Luciano Cesar Pontes de Azevedo explica ainda que, inicialmente, a inten��o de associar a hidroxicloroquina � azitromicina era verificar se a jun��o potencializava os efeitos de ambos medicamentos. Mas, segundo ele, o fato de a dupla e nem de a hidroxicloroqiuna mostrarem benef�cios afasta ainda mais o potencial da cloroquina para tratar a covid-19.
"Havia uma discuss�o sobre se a azitromicina poderia ser ben�fica associada � cloroquina — mas temos que lembrar que este estudo come�ou a ser desenhado em mar�o, ent�o naquele momento sab�amos muito menos coisas do que hoje", diz o m�dico.
"A azitromicina � um antibi�tico, mas tem tamb�m efeito anti-inflamat�rio. Ela continua sendo usada em hospitais para a covid-19, porque � considerada bastante segura. Mas, temos visto, como no nosso estudo, que ela tamb�m n�o traz benef�cios."
As outras oito linhas de pesquisa da coaliz�o incluem tamb�m a hidroxicloroquina, usada em circunst�ncias diferentes, como em casos mais graves; e ainda outros medicamentos, como a dexametasona e tocilizumab. Depois desta estreia no New England Journal of Medicine, h� outras publica��es da coaliz�o no forno que podem sair nos pr�ximos meses.
A coaliz�o foi formada pelo Hospital Israelita Albert Einstein; HCor; Hospital S�rio-Liban�s; Hospital Moinhos de Vento; Hospital Alem�o Oswaldo Cruz; a Benefic�ncia Portuguesa de S�o Paulo; o Brazilian Clinical Research Institute (BCRI); e a Rede Brasileira de Pesquisa em Terapia Intensiva (BRICNet).
O estudo foi financiado pela coaliz�o e pela farmac�utica EMS Pharma e passou por aprova��es da Comiss�o Nacional de �tica em Pesquisa (Conep) e da Ag�ncia Nacional de Vigil�ncia Sanit�ria (Anvisa).
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