Droga contra leucemia � capaz de combater parasita da doen�a de Chagas

Artigo publicado no Journal of Biological Chemistry descreve uma mol�cula capaz de inibir in vitro a prolifera��o do parasita causador da doen�a de Chagas. O estudo foi conduzido por pesquisadores da Universidade Federal de S�o Paulo (Unifesp) e do Centro de Qu�mica Medicinal da Universidade Estadual de Campinas (CQMED-Unicamp), um Instituto Nacional de Ci�ncia e Tecnologia (INCT) apoiado pela Funda��o de Amparo � Pesquisa do Estado de S�o Paulo (Fapesp).

Segundo dados divulgados pelo Minist�rio da Sa�de, a dificuldade de diagn�stico e de tratamento tornou a doen�a de Chagas uma das quatro maiores causas de mortes por doen�as infecciosas e parasit�rias no pa�s, com m�dia de 4 mil casos por ano nos �ltimos dez anos.

A enfermidade � causada pelo protozo�rio Trypanosoma cruzi e transmitida por insetos (triatom�neos) popularmente conhecidos como barbeiros ou bicudos. Se n�o for tratada, pode causar danos irrevers�veis e letais ao cora��o e a outros �rg�os vitais. At� o momento, existem apenas dois medicamentos dispon�veis: o nifurtimox e o benzonidazol. De acordo com a Iniciativa Medicamentos para Doen�as Negligenciadas (DNDi), cerca de 20% dos pacientes interrompem o tratamento por causa dos efeitos colaterais, que incluem intoler�ncia g�strica, erup��es cut�neas e problemas neuromusculares.

 

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“As op��es de tratamento ainda s�o muito t�xicas, ou seja, para atacar o parasita o medicamento acaba afetando outros processos do nosso corpo, gerando os indesej�veis efeitos colaterais”, explica Katlin Massirer, coordenadora do CQMED e autora do estudo. Uma das alternativas � encontrar medicamentos que atinjam apenas o foco da doen�a.

“A identifica��o de prote�nas-alvo no parasita que sejam relevantes para o desenvolvimento de medicamentos ainda � um desafio de maneira geral. Quando se consideram os protozo�rios parasitas, isso � particularmente dif�cil, uma vez que estes t�m vias enzim�ticas e metab�licas distintas”, explica Massirer.

A primeira etapa nessa busca � validar prote�nas que possam ser um bom alvo para o desenvolvimento de mol�culas que sejam a base para gerar novos f�rmacos. No caso da doen�a de Chagas, o ideal � que seja um alvo capaz de interromper especificamente algum processo importante para a prolifera��o do parasita, sem afetar outros processos do organismo humano.

Os grupos da Unifesp e Unicamp v�m estudando a enzima chamada TcK2. “Trata-se de um novo alvo potencial, dado o seu papel central na fase intracelular do ciclo de vida do Trypanosoma, ou seja, se inibirmos suas fun��es, o parasita n�o se multiplica na mesma velocidade”, explica Sergio Schenkman, professor da Unifesp e autor do estudo. O ciclo de vida do T. cruzi alterna basicamente entre uma fase de vida livre com uma fase intracelular obrigat�ria, de infec��o no hospedeiro, quando a multiplica��o � mais acelerada.

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Para esse alvo, os pesquisadores testaram 379 mol�culas inibidoras e apenas duas tiveram potencial de inibir a TcK2. Entre elas, a mol�cula chamada dasatinib teve um desempenho melhor na inibi��o da enzima, provocando a desacelera��o da prolifera��o do parasita em c�lulas de cultura, no laborat�rio. “Para assegurar que a mol�cula estava agindo na TcK2, n�s testamos a dasatinib em Trypanosoma geneticamente modificados, sem TcK2, e a mol�cula inibidora n�o teve efeito”, explica Schenkman. “Dasatinib bloqueia a prolifera��o do parasita apenas em c�lulas que expressam TcK2, validando que esta enzima � o alvo do composto”, complementa Massirer.

O dasatinib j� � um medicamento utilizado no tratamento de leucemias mieloides agudas e cr�nicas. “A terapia � eficaz devido � elevada sensibilidade ao dasatinib de uma prote�na que est� alterada na leucemia mieloide. No entanto, nos regimes de dosagem atuais, o dasatinib n�o atinge uma concentra��o suficiente para inibir a prolifera��o do T. cruzi. Logo, s�o necess�rios melhoramentos”, explica Schenkman. Ademais, a droga tem um custo elevado, chegando a R$ 15 mil por m�s, um valor inacess�vel a grande parte da popula��o, sobretudo �quela exposta ao risco da doen�a.

Uma vez validado esse alvo no parasita e utilizando o dasatinib como ponto de partida, poder� ser encontrada uma mol�cula inibidora. Para isso, os cientistas pretendem avan�ar no entendimento de como se d� a liga��o entre o inibidor e a enzima para ent�o estudar formas de tornar a mol�cula mais potente e espec�fica. O passo seguinte ser� test�-la em animais de laborat�rio.

Uma possibilidade, segundo Schenkman, � que esses novos compostos sejam �teis para desenvolver uma droga atuando em combina��o com outras j� existentes. “O uso combinado das novas drogas poderia acelerar o tratamento, reduzir as doses, os efeitos colaterais e as taxas de abandono do tratamento, pois a TcK2 atua no parasita”, acrescenta o pesquisador.

O estudo tamb�m recebeu financiamento da FAPESP por meio de um Projeto Tem�tico. E contou com a colabora��o de pesquisadores da Universidade Estadual Paulista (Unesp) em Araraquara, Drug Discovery and Evaluation Unit, Universidade de Dundee (Reino Unido), Charles University (Rep�blica Tcheca) e Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG).

O artigo Identification of inhibitors for the transmembrane Trypanosoma cruzi eIF2α kinase relevant for parasite proliferation pode ser lido em: www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021925823018859?via=ihub.