Para evitar esse beco sem sa�da, oncologistas costumam optar por tratamentos mais agressivos, que dispensem um retorno aos rem�dios. Mas h� chances de que a solu��o esteja justamente no caminho contr�rio: uma terapia com pausas programadas poderia adiar o desenvolvimento do tumor resistente. A conclus�o � resultado de um estudo norte-americano publicado ontem na revista Nature, que observou a resist�ncia � medica��o em um grupo de ratos com c�ncer de pele.
Os cientistas submeteram um grupo de cobaias cancerosas a uma terapia direcionada por oito semanas e notaram que, depois de dois meses de tratamento, 20% deles desenvolveram resist�ncia �s drogas. Os tumores que permaneceram nesses animais foram implantados em outros ratos, nos quais o c�ncer resistente se desenvolveu. Como se esperava, esses bichos n�o responderam ao tratamento t�o bem quanto o primeiro grupo.
Ao comparar os tumores dos dois tipos de cobaia, os pesquisadores notaram que ambos tinham quantidades similares do gene prejudicial que o rem�dio tentava destruir. Conhecido como BRAF, ele � respons�vel pelo crescimento das c�lulas. “O BRAF sofre muta��o para assumir uma forma superativada em aproximadamente 50% dos tumores de melanoma. Tumores com essa muta��o s�o extremamente sens�veis a inibidores, mas a resposta dura apenas alguns meses, quando a resist�ncia se desenvolve”, explica Meghna Das Thakur, autora do estudo e pesquisadora no Instituto Novartis de Pesquisa Biom�dica, nos Estados Unidos.
O estudo, no entanto, foi capaz de mostrar que os genes dos ratos menos suscet�veis ao tratamento produziam uma quantidade muito maior de prote�nas que os outros. Essa diferen�a mostrou aos cientistas que esse gene continuava muito ativo, e que poderia estar at� mesmo sendo beneficiado pela a��o dos rem�dios.
A grande surpresa do experimento ocorreu alguns dias depois que os pesquisadores suspenderam o medicamento. Os tumores resistentes deram sinais de regress�o, o que para eles mostrou que o gene BRAF havia se tornado dependente da droga, fazendo com que algumas c�lulas cancerosas morressem na aus�ncia do medicamento. “No entanto, esse efeito parece ser passageiro, e as c�lulas do tumor se reestabeleciam na aus�ncia da droga e come�avam a proliferar”, ressalta Meghna. A partir dessa suposi��o, eles criaram dois tipos de tratamento: um cont�nuo, como o usado hoje em hospitais, e um intermitente.
Depois de 100 dias, as cobaias tratadas normalmente j� mostravam sinais de resist�ncia ao medicamento. J� os ratos que tinham pausas de alguns dias entre uma dose e outra da terapia ainda mostravam resposta �s drogas passados 200 dias do in�cio do tratamento. Para os pesquisadores, os resultados mostram que a terapia pode ser mais eficiente quando administrada com intervalos.
Refer�ncia Esses resultados, ressaltam os autores, s�o v�lidos apenas para o tratamento do melanoma pelo rem�dio vemurafenib. Mas a pesquisa pode ser usada como refer�ncia para o aperfei�oamento do tratamento de outros tipos de c�ncer que tamb�m mostram resist�ncia aos medicamentos voltados especialmente para combater cada um. Grande parte dos pacientes costuma sofrer com a falta de resultados mesmo depois de os tumores apresentarem uma diminui��o dr�stica na primeira dosagem dos rem�dios.
Resist�ncia H� v�rias formas de os pacientes de c�ncer se tornarem resistentes � terapia, e muitas delas envolvem altera��es na express�o ou na atividade dos alvos das drogas. Dessa forma, o medicamento ainda afeta a pessoa doente, pois a resist�ncia � formada diretamente nas c�lulas cancerosas, e n�o pelo organismo do paciente em si – um quadro que torna o tratamento mais sofrido que ben�fico. At� hoje, as formas mais eficazes de evitar a resist�ncia dos tumores � iniciar o tratamento ainda no in�cio da doen�a ou usar v�rias drogas, que podem ser combinadas ou alternadas.
“Quase todos os pacientes, eventualmente, se tornam resistentes a drogas como o vemurafenib. H� v�rios tipos de mecanismos de resist�ncia, que v�o desde novas muta��es � superexpress�o de prote�nas como a BRAF. N�o h� uma forma simples de explicar esse problema, mas suspeito que o melanoma avan�ado com diferentes muta��es gen�ticas tenha mais chances de se tornar resistente a inibidores”, reflete o imunoterapeuta Jeffrey Weber, do H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute.
De acordo com o especialista, que n�o participou do estudo, a suspens�o do tratamento em pacientes humanos tem poucas chances de resultar numa regress�o expont�nea de tumores. Contudo, a ideia de testar uma terapia direcionada com intervalos poderia ter resultados positivos. “Em pacientes com o perfil desse artigo, a ideia de dosar o inibidor BRAF de forma intermitente faz sentido e devia ser formalmente testada. Eu suspeito que a resposta seria baixa em pacientes n�o selecionados, mas o artigo fornece um guia para a sele��o de pacientes que podem se beneficiar da dosagem intermitente”, arrisca Weber. Ele ainda aponta que alguns oncologistas j� haviam observado que o c�ncer pode voltar a responder ao medicamento quando h� uma pausa de tr�s meses no tratamento.
O experimento com ratos, no entanto, ainda n�o mostra qual seria o ritmo ideal de tratamento para uma terapia mais eficaz para humanos – um aspecto que deve variar para cada paciente. “� muito importante enfatizar que simplesmente n�o � poss�vel comparar a dura��o da sobreviv�ncia observada dos ratos com o que poderia ser observado em pacientes humanos numa dosagem intermitente”, alerta Martin McMahon, coautor do estudo e pesquisador da Universidade da Calif�rnia. “Esses resultados n�o s�o definitivos para humanos, at� que as ideias sejam testadas em experimentos cl�nicos cuidadosamente controlados.”