Um grupo liderado por cientistas brasileiros da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e da Universidade da Calif�rnia San Diego, nos Estados Unidos, desvendou o mecanismo causador da s�ndrome de Pitt-Hopkins, disfun��o neuropsiqui�trica que tem caracter�sticas de transtorno do espectro autista (TEA). Al�m disso, os pesquisadores conseguiram reverter a evolu��o da s�ndrome em modelos de laborat�rio, abrindo novas possibilidades de tratamento.O trabalho, apoiado pela Fapesp, foi publicado na �ltima segunda-feira (2/5), na revista Nature Communications.
“Para a maioria dos casos de TEA, n�o se sabe qual gene causa a condi��o quando mutado. Assim � tamb�m para a maioria das doen�as neuropsiqui�tricas, como esquizofrenia, depress�o e transtorno bipolar. A s�ndrome de Pitt-Hopkins, por sua vez, tem como origem uma muta��o no gene TCF4. Mas, at� ent�o, n�o eram conhecidos seus mecanismos moleculares, ou seja, o que h� de diferente nas c�lulas do sistema nervoso dos pacientes com a muta��o”, conta o pesquisador Fabio Papes, professor do Instituto de Biologia (IB-Unicamp) e um dos coordenadores do estudo.
O grupo liderado por Papes e pelo professor Alysson Muotri, da Universidade da Calif�rnia San Diego, no entanto, foi al�m da descoberta do mecanismo causador da condi��o. Os cientistas testaram maneiras de interferir na evolu��o do quadro e conseguiram reverter os efeitos causados pela muta��o. O sucesso obtido nos experimentos abre caminho para o desenvolvimento tanto de medicamentos quanto de uma terapia g�nica. A s�ndrome de Pitt-Hopkins � caracterizada por d�ficit cognitivo, atraso motor profundo, aus�ncia de fala funcional e anormalidades respirat�rias, entre outros. Foi descrita em 1978, mas seu gene causador ficou conhecido apenas em 2007. Estima-se que a muta��o no gene TCF4 ocorra em um a cada 35 mil nascimentos.
Uma vez que a s�ndrome n�o se desenvolve em camundongos da mesma maneira que em humanos, o estudo em animais � invi�vel. Por isso, os pesquisadores usaram os chamados organoides cerebrais, um aglomerado de c�lulas humanas que cresce no laborat�rio e se assemelha a uma miniatura de c�rebro em desenvolvimento, mas sem vasculariza��o e com menos tipos celulares.“O organoide cerebral � um modelo mais representativo do que qualquer outro para estudar disfun��es do sistema nervoso central. Nesse caso, a c�lula obtida � do pr�prio paciente”, explica Papes.
Enquanto as c�lulas dos pais dos pacientes formaram organoides que se desenvolviam normalmente, as dos portadores da s�ndrome cresciam menos, como resultado da menor replica��o das c�lulas causada pela muta��o e de um preju�zo da pr�pria neurog�nese. Ou seja, a gera��o de neur�nios foi prejudicada por conta da muta��o. Al�m disso, os neur�nios dos organoides com a muta��o no TCF4 existiam em menor n�mero e tinham menor atividade el�trica em compara��o aos de organoides-controle. Esse achado, portanto, pode explicar muitas caracter�sticas cl�nicas dos pacientes.
Os resultados foram semelhantes aos obtidos em tecidos do c�rebro de um paciente com a condi��o, que faleceu por outras raz�es, o que refor�a as conclus�es obtidas com os organoides. O estudo foi o primeiro de que se tem not�cia a estudar o c�rebro de uma pessoa com s�ndrome de Pitt-Hopkins.“O acesso ao c�rebro post-mortem foi essencial para validarmos alguns dos resultados obtidos com os organoides cerebrais. O fato de termos visto caracter�sticas semelhantes entre o organoide criado em laborat�rio e o c�rebro mostra o qu�o relevante � essa tecnologia”, afirma Muotri.
Os organoides que sofreram as interven��es passaram a crescer normalmente e tiveram um aumento da prolifera��o das c�lulas progenitoras, que no c�rebro d�o origem a diferentes tipos de c�lula, inclusive neur�nios. “Ainda que esse dist�rbio seja considerado raro, existem outros que envolvem muta��es nesse mesmo gene. Portanto, o que descobrimos aqui pode, futuramente, ser aplicado para transtornos como a esquizofrenia, por exemplo”, afirma Papes.
Outra interven��o foi a aplica��o de uma droga usada em estudos com c�lulas tumorais. “Essa via tratada com a droga � apenas uma das alteradas pela muta��o no gene TCF4. A vantagem de uma terapia g�nica em rela��o a um tratamento farmacol�gico � que ela resolveria o problema na sua origem. No entanto, a busca por novas drogas tamb�m � promissora”, diz Papes.
A pesquisa agora deve avan�ar para estudos pr�-cl�nicos e cl�nicos. Os pesquisadores fecharam parceria com uma empresa especializada em terapia g�nica, que est� licenciando a tecnologia usada nos experimentos para que futuramente possa ser testada em humanos.