Rem�dios antiCOVID podem gerar variantes resistentes, alertam cientistas

A p�lula antiCOVID da MSD (empresa conhecida como Merck nos Estados Unidos e Canad�) foi a primeira droga oral aprovada para o combate ao v�rus Sars-CoV-2 no mundo, no in�cio de novembro. Conhecido como molnupiravir, o medicamento antiviral teve efic�cia em estudos preliminares de redu��o de 50% para hospitaliza��o e morte, n�mero que depois caiu para 30%, ap�s novos dados serem avaliados pela companhia em 26 de novembro.

Mesmo assim, um painel do FDA (ag�ncia americana que regulamenta drogas e produtos aliment�cios no pa�s) recomendou em uma vota��o acirrada -13 votos a favor e dez contra- a autoriza��o emergencial da p�lula no �ltimo dia 30. A recomenda��o do painel n�o � definitiva, mas serve como orienta��o para o �rg�o aprovar o registro do rem�dio.

No Brasil, o laborat�rio fez um pedido de uso emergencial � Anvisa (Ag�ncia Nacional de Vigil�ncia Sanit�ria) no final de novembro. A ag�ncia ainda n�o tomou uma decis�o.

Segundo os especialistas, o benef�cio do uso da p�lula contra morte por COVID-19, especialmente frente a novas variantes do v�rus, como a �micron, superam os seus riscos. Entre eles est�o o de gerar muta��es no Sars-CoV-2 que podem levar ao aparecimento de cepas resistentes e com potencial mais agressivo.

Os questionamentos sobre a probabilidade de essas formas serem um risco talvez maior do que antes se imaginava, por�m, foram levantados por alguns especialistas.

O primeiro deles foi o virologista William Haseltine, ex-pesquisador da Universidade Harvard, nos Estados Unidos, conhecido por seu trabalho com o HIV. Em uma entrevista para a revista Forbes, o cientista disse estar "profundamente preocupado com as novas cepas".

Recentemente, outro cientista a fazer o alerta foi o evolucionista e professor da Universidade de Washington Carl Bergstrom. Em sua conta no Twitter, o pesquisador levantou a hip�tese de que o uso em larga escala da p�lula da MSD possa causar mais riscos � popula��o do que benef�cios �queles que fazem uso da terapia.

As d�vidas pairam em cima do mecanismo de a��o da droga: o molnupiravir age se ligando ao RNA do Sars-CoV-2 com um amino�cido [parte de uma prote�na] trocado, o que causa erros de c�pia do mesmo e impede sua replica��o. Por�m, justamente por ser uma esp�cie de "chave trocada" do genoma, o f�rmaco � mutag�nico, ou seja, pode gerar muta��es no v�rus.

"Ele induz de fato erros de c�pia no Sars-CoV-2, mas um ponto a se destacar � que n�o observamos at� agora um n�mero muito elevado de mudan�as no genoma viral, ent�o talvez a frequ�ncia seja muito baixa. Mas � claro que existindo essa possibilidade � preciso ser monitorado", explica Fernando Spilki, virologista e coordenador da Rede Corona-�mica, iniciativa do Minist�rio da Ci�ncia, Tecnologia e Inova��es para observar a evolu��o do coronav�rus no Brasil.

Como alguns desses erros levam a formas do v�rus que s�o invi�veis, a preocupa��o de que tais mutantes possam ser selecionados por press�o evolutiva e "se espalhem" � menor, embora n�o inexistente.

"Tudo isso ainda est� no campo das hip�teses, n�o � poss�vel prever quais muta��es v�o surgir e se v�o haver mecanismos de sele��o, mas alguns exemplos no passado mostram v�rus adquirindo resist�ncia pelo uso prolongado de drogas", afirma.

Spilki cita o caso do antiviral oseltamivir, testado contra o v�rus H1N1 e comercializado com o nome de Tamiflu. O uso indiscriminado dele levou ao surgimento de cepas resistentes.

"Qualquer nariz escorrendo a pessoa j� ia l� e tomava oseltamivir, ent�o em quest�o de meses surgiram amostras resistentes � droga, mas se houver um uso correto, com acompanhamento m�dico, o risco � �nfimo", diz.

Para Esper Kall�s, infectologista e professor da Faculdade de Medicina da USP, o per�odo de uso da droga, logo no in�cio da infec��o e para casos muito espec�ficos em que h� o risco de evolu��o para quadro agravado de COVID, deve dificultar essa press�o seletiva.

"O uso de qualquer antiviral vai ter sim uma chance pequena de causar muta��es, mas a preocupa��o maior � quando h� um tempo de exposi��o ao medicamento prolongado, pois, a� sim, o v�rus pode sofrer uma press�o evolutiva e se perpetuar", explica ele, que � colunista da Folha.

Como as muta��es ocorrem de maneira aleat�ria, a sele��o natural s� vai agir naquelas formas que representem algum tipo de vantagem adaptativa -por conseguir evadir o mecanismo de a��o da droga ou de defesa do organismo, por exemplo- ou ent�o na chamada "sele��o de base".

"S�o essas muta��es que acabam sendo selecionadas em conjunto com outras que teriam uma vantagem, mas isso ocorre principalmente em pacientes imunocomprometidos ou que apresentam um quadro de infec��o cr�nico, e a� a sele��o n�o tem mais a ver com o uso da droga, mas sim com o tempo de replica��o do v�rus no organismo que est� debilitado", diz.

Em nota enviada � reportagem, a MSD Brasil n�o comentou sobre a possibilidade de cepas resistentes aparecerem com o uso da droga. A empresa destacou que o molnupiravir atua prevenindo a replica��o do v�rus e tem demonstrado efic�cia cl�nica consistente contra diversas variantes.

Outra droga antiviral utilizada e aprovada no tratamento contra a COVID, o remdesivir, at� agora, n�o apresentou o surgimento de cepas resistentes. "Por�m seu uso � bem mais restrito, em hospitais, e n�o � t�o disseminado", explica Spilki.

Para os especialistas, contudo, a recomenda��o do tratamento com o molnupiravir, de dois comprimidos por dia por cinco dias, diminui o risco de ocorr�ncia da press�o seletiva justamente porque, ao final de at� quatro dias, a carga viral no organismo tende a ser muito baixa.

"O problema � quando h� a interrup��o do tratamento ou a n�o ader�ncia ao tratamento, nesses casos pode, sim, haver a sele��o de formas resistentes, mas da� para sair do campo do indiv�duo e se espalhar para a comunidade � um salto de crendice", avalia Kall�s.

De todo modo, ser� preciso fazer o monitoramento e sequenciamento constante para identificar as muta��es logo no in�cio, ressalta Spilki.

"A quest�o principal � em qual velocidade ou frequ�ncia isso pode ocorrer. Se for t�o baixa quanto a ocorr�ncia, por exemplo, de co�gulos raros ap�s a inje��o de algumas vacinas contra COVID, de 1 para 250 mil casos, ainda assim o benef�cio do uso da droga supera os riscos", diz o virologista.

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