Predisposto ao Alzheimer: homem que se manteve saud�vel intriga cientistas

Pela segunda vez na hist�ria da medicina, pesquisadores detectaram o caso de uma pessoa que, embora geneticamente predisposta a ter Alzheimer de in�cio precoce, permaneceu cognitivamente saud�vel at� perto de morrer.

O paciente, um colombiano, come�ou a apresentar sinais da doen�a neurocognitiva aos 67 anos, desenvolveu comprometimento leve aos 70 e morreu aos 74, com dem�ncia tamb�m leve.

Pessoas com a mesma muta��o, chamada paisa, costumam ter os primeiros sintomas aos 44 anos e sofrer comprometimento mental aos 49. A expectativa � de que o estudo ajude na busca de novos tratamentos para uma doen�a debilitante que afeta mais de 55 milh�es de pessoas no mundo.

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O caso que chamou a aten��o dos cientistas envolveu um membro da fam�lia do maior parentesco conhecido do mundo com a variante paisa (Presenilin-1 E280A). Francisco Lopera, diretor do Grupo de Neuroci�ncias de Antioquia em Medell�n, na Col�mbia, e coautor do artigo publicado na revista Nature Medicine, conheceu esse grupo h� 35 anos e, desde ent�o, os acompanha como neurologista.

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A mesma equipe de pesquisa que Lopera integra, liderada pelo Mass General Brigham, em Massachusetts, nos Estados Unidos, estudou anteriormente uma mulher desta fam�lia que permaneceu com a cogni��o intacta at� os 70 anos e tinha uma muta��o na prote�na APOE. O caso foi relatado em 2019. A variante descrita no artigo atual ocorre em um gene diferente, mas aponta para um caminho comum da doen�a, destaca o m�dico colombiano.

As descobertas tamb�m identificam uma regi�o do c�rebro que pode fornecer um alvo de tratamento ideal no futuro. A variante descrita no artigo atual ocorre em um gene diferente, mas aponta para um caminho comum da doen�a, destaca o m�dico colombiano. As descobertas tamb�m identificam uma regi�o do c�rebro que pode fornecer um alvo de tratamento ideal no futuro.

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"O mais emocionante � que, se a natureza nos revela que nela mora a doen�a e a cura para o Alzheimer, n�o vemos raz�o l�gica para n�o acreditar que nela viva tamb�m a doen�a e a cura para as restantes doen�as neurodegenerativas", afirma Lopera. "Uma grande porta foi aberta para a preven��o e o tratamento de doen�as incur�veis", acredita.

 

Em nota, o coautor s�nior Joseph F. Arboleda-Velasquez, do Mass General Brigham, disse que a variante "aponta para um caminho que pode produzir resili�ncia extrema e prote��o contra os sintomas da doen�a de Alzheimer". "Os pacientes est�o nos mostrando o que � importante quando se trata de prote��o e desafiando muitas das suposi��es do campo sobre a doen�a de Alzheimer e sua progress�o", afirmou.

Vers�o rara

O paciente foi inscrito em um estudo de biomarcadores que inclui dados de 6 mil membros de um grupo familiar com a conhecida paisa. Os cientistas realizaram an�lises gen�ticas e moleculares para identificar variantes que poderiam proteg�-lo do Alzheimer. O candidato mais promissor era uma vers�o nova e rara, que foi chamada de Reelin-COLBOS. Mais tarde, os pesquisadores testaram e verificaram ainda mais o papel protetor da muta��o em modelos de camundongos e neuropatol�gicos.

O Reelin � uma prote�na com um papel fundamental na regula��o do desenvolvimento e da fun��o das c�lulas cerebrais. Estudos anteriores associaram muta��es nesse gene a condi��es como autismo e doen�as como esquizofrenia, epilepsia e transtorno bipolar. No entanto, essas variantes s�o diferentes porque diminuem a fun��o da prote�na. No caso da Reelin-COLBOS, ela � protetora, fazendo o efeito inverso.

 

"Quando vimos que um dos nossos principais candidatos para a variante estava no Reelin, foi um pouco chocante", disse Arboleda-Velasquez. "O fato de o primeiro caso nos mostrar uma variante que afeta a APOE e o segundo caso afetar a Reelin nos diz que essa via de sinaliza��o que controla a fosforila��o da tau, entre outros efeitos, pode ser a chave para entender por que esses pacientes foram protegidos. Isso � fundamental para orientar as terapias porque nos diz claramente que mais muta��es Reelin poderiam levar a efeitos ben�ficos".

O paciente foi submetido a exames de neuroimagem no Hospital Geral de Massachusetts aos 73 anos. As varreduras revelaram que, embora a carga de placas beta-amiloide fosse alta e ele tivesse emaranhados tau em algumas regi�es do c�rebro, o c�rtex entorrinal tinha uma patologia tau muito limitada. Essa regi�o desempenha um papel cr�tico na mem�ria e no aprendizado, e sua degenera��o � conhecida por levar ao comprometimento cognitivo e � dem�ncia.

Estudos em um modelo de camundongo tamb�m mostraram que a variante Reelin-COLBOS protegeu contra a patologia tau. "Esse caso indica que a regi�o entorrinal pode representar um pequeno alvo cr�tico para a prote��o contra a dem�ncia", disse Quiroz.