H� tr�s anos, Esteban Diaz (nome fict�cio) foi aconselhado pelos m�dicos a entrar na lista de espera de transplantes de pulm�o ap�s uma longa batalha contra a fibrose c�stica.
No caso do franc�s de 47 anos, os antibi�ticos que receitavam a ele desde a inf�ncia n�o eram mais eficazes contra as incessantes infec��es causadas por Pseudomonas aergonisa, uma bact�ria agora classificada como superbact�ria.
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Mas, em vez disso, Diaz viajou para a Ge�rgia, ex-rep�blica sovi�tica no Mar Negro, para se submeter � terapia f�gica, um tratamento m�dico que ele diz ter curado suas infec��es em poucos dias, aliviado a fadiga permanente, a tosse implac�vel e a falta de ar que o atormentaram por d�cadas.
Para al�m desse caso aned�tico, fagos ou bacteri�fagos s�o v�rus que naturalmente atacam bact�rias, as infectando e se replicando dentro delas at� que explodam, matando assim seu hospedeiro microbiano. H� bilh�es de fagos na Terra, e eles coevolu�ram com as bact�rias que infectam por mil�nios, ajudando a manter seu n�mero sob controle.
Eles foram usados terapeuticamente pela primeira vez em 1919 por Felix d'Herelle, um microbiologista franco-canadense que recorreu aos fagos para curar um menino que sofria de disenteria severa.
No entanto, a descoberta da penicilina em 1928 e sua subsequente produ��o comercial na d�cada de 1940 desencadeou a era dos antibi�ticos, suplantando efetivamente a fagoterapia.
A fun��o terap�utica dos fagos poderia ter sido esquecida se n�o fosse pela colabora��o entre d'Herelle e George Eliava, um jovem cientista georgiano que viajou para a Fran�a em 1923.
Ele foi com o objetivo de estudar o desenvolvimento de vacinas, mas acabou voltando sua aten��o para os fagos depois de conhecer d'Herelle no Instituto Pasteur.
Eliava voltou � Ge�rgia e convidou d'Herelle para ajud�-lo a fundar o primeiro instituto de pesquisa e centro terap�utico do mundo dedicado a bacteri�fagos, no momento em que o pa�s estava sendo incorporado pela Uni�o Sovi�tica.
Infelizmente, como milhares de intelectuais da �poca, Eliava caiu em desgra�a com o regime de Josef St�lin e foi morto em 1937. Mas o patroc�nio sovi�tico � pesquisa e desenvolvimento de fagos para fins terap�uticos continuou no instituto fundado por Eliava, anos depois de o mundo ocidental ter deixado de lado essa abordagem.
"A fagoterapia fazia parte do sistema de sa�de padr�o da Uni�o Sovi�tica", diz Mzia Kutateladze, diretora do Eliava Institute.
"Dependendo do estado de sa�de do paciente e do tipo de infec��o, os m�dicos decidiam se deviam usar fagos ou antibi�ticos ou uma combina��o de ambos."
O instituto, no entanto, enfrentou graves dificuldades nos anos que se seguiram ao colapso da Uni�o Sovi�tica. Alguns pesquisadores recorreram ao armazenamento de culturas de fago em suas pr�prias casas para salv�-los.
Mas o instituto logo viria a desempenhar um papel fundamental ao reapresentar ao mundo o alcance e potencial da fagoterapia.
"Demorou muito para que as pessoas se convencessem de que os fagos podem ser usados %u200B%u200Bterapeuticamente", diz Kutateladze. "Mas a resist�ncia aos antibi�ticos refor�ou a necessidade de encontrar alternativas."
O instituto enfrentou enormes desafios quando come�ou a apresentar seu trabalho internacionalmente no fim da d�cada de 1990.
Mas em 2001, recebeu seu primeiro paciente estrangeiro logo ap�s uma confer�ncia em Montreal — um canadense que sofria de uma infec��o �ssea bacteriana chamada osteomielite, que os antibi�ticos n�o haviam sido capazes de curar.
O tratamento funcionou e, gra�as � enxurrada de not�cias publicadas, pacientes de outras partes do mundo come�aram a chegar ao Eliava Institute.
"Dos 7 anos aos 17 anos... a cada tr�s meses, eu era sistematicamente bombardeado com dois tipos diferentes de antibi�ticos — esse era o protocolo naquela �poca", relembra Diaz.
Por volta dos 30 anos, ele tamb�m desenvolveu zumbido cr�nico no ouvido como efeito colateral do uso cont�nuo de aminoglicos�deos, a fam�lia de antibi�ticos mais comum usada para tratar infec��es por pseudomonas como a dele.
Aos 40 anos, a resist�ncia aos antibi�ticos se estabeleceu — e o transplante duplo de pulm�o foi a �nica op��o que seus m�dicos na Fran�a deram para prolongar sua vida.
Ap�s se deparar com um document�rio sobre a fagoterapia do Eliava Institute em um canal de TV franc�s, ele comprou uma passagem para Tibl�ssi, capital da Ge�rgia.
"No quarto dia de tratamento, foi como se tivessem levado minha doen�a embora. Dormi a noite toda pela primeira vez em anos. � dif�cil de descrever... Praticamente podia sentir o oxig�nio correndo pelos meus pulm�es. Foi incr�vel", diz ele.
Desde sua primeira visita, Diaz voltou regularmente a Tbilisi para reabastecer o estoque de doses orais de prepara��es de fagos que ajudaram a controlar as infec��es subsequentes. At� que ele ficou sem fagos em mar�o do ano passado, quando a Ge�rgia fechou suas fronteiras no esfor�o para combater a dissemina��o do coronav�rus.
Assim que as restri��es de viagem foram suspensas, Diaz voltou para outra rodada de tratamento que, segundo ele, aliviou imediatamente uma tosse persistente que contra�ra nesse meio tempo.
A Organiza��o Mundial da Sa�de (OMS) considera a resist�ncia antimicrobiana (AMR, na sigla em ingl�s) uma crise de sa�de global — e estima que at� 30 milh�es de pessoas ser�o afetadas at� 2050.
Para pacientes com fibrose c�stica como Diaz, a resist�ncia aos antibi�ticos � a consequ�ncia inevit�vel de uma vida inteira de prescri��o de medicamentos.
Mas seu tratamento n�o foi isento de complica��es. Diaz teme perder seus benef�cios se descobrirem que ele viajou para a Ge�rgia para se submeter � fagoterapia, especialmente durante a pandemia.
Ele acrescenta que seus m�dicos e um importante grupo de apoio a pacientes com fibrose c�stica na Fran�a tamb�m advertem repetidas vezes contra a utiliza��o de fagos para tratamento, uma vez que ainda n�o foi aprovado para uso em pa�ses do Ocidente.
Mas isso n�o impede centenas de pacientes estrangeiros de buscar fagoterapia na Ge�rgia, com um punhado de ag�ncias de turismo m�dico de nicho atendendo a eles.
O franc�s Alain Lavit e sua esposa georgiana Irma Jejeia t�m ajudado pacientes como Diaz por meio de sua ag�ncia Caucasus Healing desde 2016.
A maioria de seus clientes � francesa e, embora alguns tenham falado abertamente com a imprensa sobre seus tratamentos com fagos, Lavit diz que pacientes com doen�as cr�nicas, como fibrose c�stica, preferem manter o anonimato devido �s complexas rela��es que desenvolvem ao longo da vida com seus m�dicos.
"N�o � ilegal ir para o exterior em busca de tratamento, mas muitos dos pacientes com fibrose c�stica com os quais trabalhamos est�o preocupados em ofender seus pneumologistas, que consultam desde a inf�ncia, e a maioria dos m�dicos n�o sabe nada sobre fagoterapia, por isso sempre desaconselham", diz Lavit.
Uma cl�usula do sistema franc�s de pens�o por invalidez, por exemplo, estipula que os pacientes devem procurar emprego assim que se recuperarem da doen�a, tornando dif�cil para quem tem doen�as cr�nicas relatar qualquer melhora em seus sintomas.
"A terapia f�gica n�o os cura, mas ajuda sua condi��o", acrescenta Lavit.
Milh�es de pessoas foram tratadas com fagos na ex-Uni�o Sovi�tica, e o Eliava Institute continua recebendo e tratando com sucesso centenas de pacientes internacionais todos os anos.
Mas j� se passaram pouco mais de duas d�cadas desde que os cientistas ocidentais retomaram as pesquisas sobre fagoterapia e conduziram os testes cl�nicos necess�rios para regular seu uso como medicamento terap�utico.
O Phagoburn foi o primeiro ensaio cl�nico europeu conduzido pela Fran�a de fagoterapia em queimaduras infeccionadas, seguindo diretrizes m�dicas r�gidas.
Parcialmente financiado com um subs�dio de 3,8 milh�es de euros da Comiss�o Europeia, o estudo foi realizado entre 2013 e 2017, mas foi encerrado prematuramente devido a alguns motivos, como o fracasso em recrutar volunt�rios adequados e problemas na estabilidade dos fagos preparados .
Al�m disso, levou dois anos (e uma quantidade significativa do or�amento do projeto) para fabricar fagos de acordo com as Boas Pr�ticas de Fabrica��o (BPF) prescritas.
Embora o estudo tenha demonstrado que os fagos ajudaram a reduzir a carga bacteriana em alguns pacientes, isso aconteceu em um ritmo mais lento do que o tratamento padr�o.
Uma decep��o para os defensores da terapia f�gica, incluindo o Eliava Institute.
"N�o se trata apenas do fracasso de um �nico teste... afeta o conceito como um topo", diz Kutateladze, que acredita que o tipo de fago, as doses receitadas e o m�todo de aplica��o do teste n�o foram adequados para a infec��o dos pacientes .
"� muito dif�cil seguir a forma cl�ssica padr�o de aprova��o. N�o � uma f�rmula qu�mica."
Os fagos devem ser combinados com as bact�rias que infectam para obter os resultados mais eficazes, diz ela. As prepara��es m�dicas tamb�m precisam ser atualizadas regularmente, tornando mais dif�cil para elas atenderem �s diretrizes ocidentais estabelecidas, que s�o projetadas para antimicrobianos convencionais.
"Esses s�o biomedicamentos e deveriam ter um status separado, especialmente por serem naturais", afirma Alain Dublanchet, um dos principais defensores da fagoterapia na Fran�a, que frequentemente encaminha pacientes para a cl�nica do Eliava Institute, na Ge�rgia.
Para ele, o resultado do ensaio Phagoburn tornou ainda mais dif�cil para pacientes como Diaz falar abertamente na Fran�a sobre como os fagos ajudaram a curar suas infec��es.
"O principal obst�culo parece estar na possibilidade de produzir suspens�es de bacteri�fagos que satisfa�am as autoridades sanit�rias [francesas]", diz.
Ele acrescenta que a concentra��o de fagos usados %u200B%u200Bno estudo Phagoburn tamb�m foi reduzida para ficar dentro do lado mais seguro das diretrizes de fabrica��o de medicamentos, um fato levantado em v�rios estudos de caso sobre as defici�ncias do ensaio.
Mas apesar do rev�s do Phagoburn, o fato da fagoterapia ter salvado as vidas do americano Tom Patterson e da jovem brit�nica com fibrose c�stica Isabelle Carnell-Holdaway de superbact�rias mortais foi amplamente divulgado.
Em ambos os casos, os fagos foram especialmente preparados e administrados sob uso compassivo, uma cl�usula que permite o uso da medicina experimental como �ltimo recurso.
Embora v�rios pa�ses desenvolvidos, incluindo Reino Unido, Fran�a e EUA agora permitam o uso compassivo de fagos avaliando caso a caso, Dublanchet argumenta que isso deixa de fora muita gente que precisa desesperadamente receber o tratamento.
"Parece absurdo esperar at� que a vida das pessoas atinja um est�gio prec�rio antes de sermos autorizados a [tratar] suas doen�as", diz ele.
A B�lgica tomou a dianteira como o primeiro pa�s desenvolvido a aprovar o uso de fagos como prepara��es magistrais, ou medica��o personalizada que pode ser preparada por um farmac�utico qualificado com base na receita de um m�dico.
"Na B�lgica, passamos muitos anos discutindo com os reguladores, mas isso foi um erro", afirma Jean-Paul Pirnay, diretor de pesquisa do Queen Astrid Military Hospital, em Bruxelas.
"Os reguladores gostavam de fagoterapia, mas n�o tinham o poder ou atribui��o para alterar ou flexibilizar os regulamentos. S� quando o ministro da sa�de p�blica pediu oficialmente que nos ajudassem que a bola come�ou a rolar."
Pirnay � o autor de um artigo que descreve as recomenda��es para a fagoterapia na B�lgica, incluindo um sistema regulat�rio para criar um banco de fagos testados e certificados necess�rios para prepara��es personalizadas.
Segundo ele, h� planos em andamento para exportar esta solu��o para a Farmacopeia Europeia ou uma solu��o regulat�ria pan-UE para reger o uso de fagos, mas a pandemia de covid-19 retardou o processo.
Com esses avan�os, Pirnay acredita que � apenas uma quest�o de tempo at� que a fagoterapia personalizada seja aceita como uma op��o de tratamento padr�o em todo o mundo.
Ele prev� isso no artigo Phage Therapy in the Year 2035 ("Terapia com fagos no ano 2035", em tradu��o literal) — metade ensaio cient�fico, metade enredo de fic��o cient�fica que retrata um futuro sombrio "caracterizado pela superpopula��o humana, grandes perturba��es do ecossistema, aquecimento global e xenofobia", onde a intelig�ncia artificial ajuda a combater doen�as combinando os fagos certos para elas.
Mas 2035 � muito longe para quem est� doente agora. Cerca de 700 mil pessoas morrem atualmente a cada ano devido a infec��es AMR.
De acordo com Pirnay, a alegoria futur�stica foi inserida em seu artigo para destacar a necessidade urgente de uma solu��o.
Embora a OMS tenha afirmado repetidamente a necessidade de priorizar alternativas aos antibi�ticos, nunca mencionou oficialmente o potencial da fagoterapia.
H� tamb�m cada vez mais reivindica��es de cientistas de fagos para que a OMS ajude a direcionar o financiamento necess�rio para mais pesquisas cl�nicas e testes com fagos para uso terap�utico.
Al�m dos desafios regulat�rios, os fagos n�o podem ser patenteados porque s�o produtos biol�gicos. Isso significa que a maioria das empresas farmac�uticas evita financiar pesquisas para desenvolv�-los como medicamentos.
As bact�rias tamb�m podem desenvolver resist�ncia a fagos ao longo do tempo, uma quest�o que os pesquisadores de fagos e m�dicos conseguiram contornar at� agora. Eles fazem isso seja isolando novos fagos de bilh�es de amostras dispon�veis na natureza ou treinando fagos em laborat�rio para desenvolver novas maneiras de atacar as bact�rias.
Este �ltimo � um processo de coevolu��o do qual ambos micr�bios fazem parte h� mil�nios.
Uma nova pesquisa identificou a imunidade defensiva chamada sistema Crispr-Cas que as bact�rias desenvolvem contra os fagos, fornecendo mais pistas sobre como combater a potencial resist�ncia.
Laborat�rios de pesquisa em pa�ses como os Estados Unidos est�o se debru�ando agora sobre fagos geneticamente modificados e extra��o de lisinas, o agente ativo nos fagos que matam bact�rias.
Isso, por sua vez, despertou o interesse de gigantes farmac�uticas, uma vez que esses m�todos podem ser patenteados, ao contr�rio dos fagos naturais usados %u200B%u200Batualmente para uso terap�utico.
No ano passado, a Johnson & Johnson assinou um contrato inicial de US$ 20 milh�es com a Locus Bioscience para pesquisar e desenvolver fagos com Crispr-Cas3, que poderiam destruir mecanismos de defesa desenvolvidos por bact�rias.
Em meio ao burburinho atual em rela��o �s pesquisas modernas sem precedentes sobre fagos, o trabalho do Eliava Institute est� sendo lentamente esquecido, mas n�o h� como negar sua contribui��o para a atual discuss�o global sobre fagos, diz Pirnay.
"O Eliava Institute deveria receber mais cr�dito pelo que fez, mas tamb�m pelo que ainda est� fazendo."
Com poucos testes cl�nicos para fagos no Ocidente — e bastante espa�ados —, o Eliava Institute come�ou a compartilhar estudos de caso de seus pacientes online. Kutateladze espera que isso possa ajudar os outros a concentrarem suas pesquisas em quest�es mais cruciais.
"Na minha opini�o, deveria haver muito mais colabora��o", diz ela.
"Muito tempo e dinheiro foram gastos em detalhes que j� pesquisamos e documentamos."
O instituto est� atualmente colaborando com o grupo su��o Ferring Pharmaceuticals e a empresa americana Intralytix para pesquisar e desenvolver fagos para tratar problemas de sa�de reprodutiva feminina. Tamb�m faz parte de um cons�rcio financiado pela Uni�o Europeia para estudar o uso potencial de fagos no tratamento da asma infantil.
Enquanto isso, o Eliava Institute continua a ser uma das �nicas cl�nicas no mundo onde pacientes podem ser submetidos a tratamentos com fagos. A cl�nica lan�ou recentemente um servi�o de consulta online para ajudar pacientes desesperados que n�o podem viajar para a Ge�rgia devido � pandemia de covid-19.
E tamb�m tem trabalhado na moderniza��o de suas instala��es de produ��o para atender aos padr�es BPF — uma tarefa desafiadora, uma vez que o instituto est� muitas vezes sem dinheiro, mas Kutateladze espera que a reforma ajude a facilitar as exporta��es de suas prepara��es de fagos para outros pa�ses.
Esta seria a solu��o ideal para pacientes como Diaz. Ele prefere ir pessoalmente a Tbilissi para renovar seu estoque de fagos, a fim de evitar que a alf�ndega os intercepte e destrua, como aconteceu no passado, quando tentou mand�-los pelo correio.
"Que a fagoterapia n�o seja um tratamento prontamente dispon�vel � o maior esc�ndalo da medicina moderna", diz ele.
Leia a vers�o original desta reportagem (em ingl�s) no site BBC Future.
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