Fiocruz: controle de qualidade e produ��o do IFA levam 90 dias

Desde a chegada dos bancos de c�lulas e v�rus na semana passada, cientistas do Instituto de Tecnologia em Imunobiol�gicos (Bio-Manguinhos) deram in�cio a uma maratona de cerca de tr�s meses para produzir o primeiro lote nacional do Ingrediente Farmac�utico Ativo (IFA) da vacina Oxford/AstraZeneca contra a COVID-19. Em ritmo de urg�ncia, o trabalho requer alta precis�o para evitar desperd�cio da mat�ria-prima, j� que apenas 1 mililitro (ml) das c�lulas recebidas � o ponto de partida para a produ��o de 7 milh�es de doses de vacinas. 

Em entrevista � Ag�ncia Brasil, o vice-presidente de Produ��o e Inova��o em Sa�de da Fiocruz, Marco Krieger, explicou cada passo dessa jornada, que considera revolucion�ria para enfrentar novos e antigos desafios da sa�de p�blica. O "cora��o" do processo produtivo, explica Krieger, � a utiliza��o do mesmo banco de c�lulas e da mesma semente de v�rus que os desenvolvedores da vacina usaram, para garantir que se chegue aos mesmos resultados dos testes cl�nicos que confirmaram a efic�cia e a seguran�a do imunizante. 

"Em todo o processo de transfer�ncia de tecnologia, a parte mais importante, e que normalmente fica at� para o final do processo, � o recebimento desse banco de c�lulas e banco de v�rus, porque agora a gente tem as condi��es de iniciar todo o processo de produ��o a partir de c�lulas que j� foram analisadas, classificadas, e com que a gente j� tem garantias de que ter� o produto esperado", diz Krieger. "J� temos aqui todo o cora��o da tecnologia, o que normalmente aconteceria em dez anos".

Os bancos de c�lulas e v�rus que chegaram � Fiocruz na semana passada garantem a produ��o de IFA por mais de um ano, segundo o vice-presidente da funda��o. O contrato de transfer�ncia de tecnologia com a AstraZeneca prev� que outros carregamentos v�o chegar para alimentar a produ��o por quatro anos. Essas novas remessas poder�o trazer aprimoramentos da vacina que, futuramente, poder�o surgir a partir de novos estudos ou muta��es do v�rus. Bio-Manguinhos tamb�m se tornar� autossuficiente na produ��o desses bancos de c�lulas ao final desse per�odo, o que vai permitir a produ��o da vacina contra COVID-19 por cerca de 30 anos.

Antes de trabalhar com as c�lulas recebidas, os t�cnicos de Bio-Manguinhos passaram por um treinamento com c�lulas semelhantes para ganhar experi�ncia no descongelamento do banco de c�lulas, que chegou dos Estados Unidos a uma temperatura de -150 graus Celsius. "Esse material � t�o precioso que n�o podemos correr o risco de ser desperdi�ado", explica Krieger, acrescentando que neste momento a f�brica de vacinas da Fiocruz j� iniciou o trabalho com as c�lulas que produzir�o o IFA.

Apesar de essas c�lulas poderem ser multiplicadas em laborat�rio, Krieger explica que elas s�o preciosas porque a produ��o de um lote de IFA deve sempre partir de 1 ml de c�lulas que sejam geneticamente pr�ximas do banco inicial. Como as c�lulas acumulam modifica��es de gera��o em gera��o ao serem replicadas, esse controle garante que o resultado final se mantenha dentro do esperado. 

Esse 1 ml inicial come�a a ser cultivado em pequenos frascos, que s�o trocados por outros de maior capacidade conforme seu volume aumenta, at� que chegue a um biorreator de mil litros. Nesse biorreator, tamb�m chamado de fermentador, as c�lulas s�o alimentadas com nutrientes e oxig�nio para que se multipliquem ainda mais e aumentem a densidade desses mil litros. Esse processo do 1 ml aos mil litros � chamado de expans�o celular e precisa ser cuidadosamente conduzido por cerca de 40 dias. 

� nesse biorreator que as c�lulas come�am a interagir com os adenov�rus de chimpanz� n�o replicantes, que s�o usados na vacina. A partir dessa intera��o, o adenov�rus � preparado para atuar como vetor viral, que leva as informa��es gen�ticas do SARS-CoV-2 para que nossas c�lulas repliquem a prote�na S, usada pelo novo coronav�rus na invas�o celular.

O conte�do do biorreator precisa passar por uma s�rie de processos ap�s essa intera��o, como a clarifica��o e a purifica��o, j� que ocorre um rompimento das c�lulas e a produ��o de part�culas que n�o s�o necess�rias na vacina. Depois de 45 dias, aquele 1 ml que inicia a expans�o celular se torna mil litros do concentrado viral, que � conhecido como IFA.

Toda a caminhada para chegar at� o IFA � apenas a metade do trajeto, j� que o controle de qualidade a que ele � submetido exige mais 45 dias. Os testes realizados nesse momento precisam garantir, entre outros crit�rios, que n�o houve contamina��o de outros micro-organismos. A verifica��o mais importante, por�m, � a que garante que o adenov�rus n�o � capaz de se replicar, o que � essencial para a seguran�a da vacina.

"Temos que provar que ali dentro n�o tem nenhum adenov�rus competente para replica��o, porque ele poderia ter uma recombina��o com o genoma da c�lula e voltar a ser replicante. Pode acontecer, mas � muito raro", diz Krieger. "Por isso que demora tanto tempo, porque temos que garantir que n�o tem nenhuma part�cula viral, em bilh�es de part�culas, que seja replicante".

Essa quest�o � t�o importante que foi o principal motivo dos questionamentos da Ag�ncia Nacional de Vigil�ncia Sanit�ria (Anvisa) em rela��o � vacina Sputnik V, que tamb�m tem a plataforma tecnol�gica de vetor viral. Ap�s nova an�lise, a Anvisa autorizou a importa��o da vacina russa com restri��es.

Garantidas a n�o replica��o do adenov�rus e a pureza do IFA, o insumo est� pronto para o processamento final, que � a formula��o das doses e seu envase em frascos est�reis, que s�o lacrados e rotulados. Essa � a parte da produ��o que a Fiocruz j� tem realizado com o IFA importado da China e, entre a fabrica��o e mais testes de qualidade, ela demora entre 20 dias e um m�s. 

Bio-Manguinhos estima que mil litros do concentrado viral produzem cerca de 7 milh�es de doses da vacina contra a COVID-19. Como o instituto tem dois biorreatores, cada ciclo produz IFA para cerca de 15 milh�es de doses. 

Devido � urg�ncia da pandemia, Bio-Manguinhos j� vai trabalhar na capacidade m�xima nos lotes de pr�-valida��o e valida��o, nos quais a linha de produ��o � testada e certificada. "O padr�o � fazer [os lotes de pr�-valida��o e valida��o] com um ter�o do lote comercial, ou entre um ter�o e 50%. No nosso caso, pela urg�ncia da vacina, pelo conhecimento que a gente j� tem e o suporte que estamos recebendo dos nossos parceiros, vamos fazer no tamanho do lote comercial", explica Krieger.