KRAS, a prote�na 'maldita' do c�ncer que � o alvo das pesquisas para tratamentos modernos

Quando uma c�lula sofre uma muta��o em um proto-oncogene - um gene que em seu estado normal regula o crescimento e a divis�o celular - e se torna um oncogene, ela pode come�ar a se transformar em uma c�lula tumoral.

Se o sistema imunol�gico detecta essa c�lula mutante e � capaz de mat�-la, ou se a pr�pria c�lula detecta o erro e comete suic�dio, ela n�o representa uma amea�a.

Mas se essa muta��o se somar a outras altera��es no genoma da c�lula que bloqueiam a apoptose (ou suic�dio celular) e permitem que ela passe despercebida pelo sistema imunol�gico, o c�ncer vai aparecer.

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Um dos oncogenes que se encontra frequentemente mutado em v�rios tumores, incluindo c�ncer de pulm�o, colorretal e de p�ncreas, � o KRAS (abrevia��o de oncogene hom�logo do v�rus Kirsten do sarcoma de rato).

Alvo priorit�rio por 40 anos

A prote�na codificada por esse gene faz parte da fam�lia das oncoprote�nas RAS (HRAS, NRAS e KRAS). Das tr�s, a KRAS � a que se encontra mutada de forma mais frequente no c�ncer: est� presente em aproximadamente 1 em cada 4 pacientes.

Por esta raz�o, tem sido um dos principais alvos terap�uticos no combate a esta doen�a desde a sua descoberta em 1982.

As muta��es na prote�na KRAS se concentram em uma de suas mol�culas constituintes, o amino�cido 12 - embora tamb�m possa ocorrer no 13 e no 61 -, e desencadeiam a ativa��o permanente da prote�na.

Como consequ�ncia, s�o ativadas mais de 10 cascatas de sinaliza��o envolvidas na prolifera��o tumoral e na met�stase.

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Desde sua descoberta, foram estudadas v�rias estrat�gias para tentar bloquear a atividade do KRAS mutante, mas fazer isso de forma direta tem revelado uma grande complexidade, tanto pelas caracter�sticas da pr�pria prote�na quanto pela alta toxicidade gerada pelos medicamentos.

Por isso, a aprova��o dos inibidores de KRAS como tratamento � aguardada h� quatro d�cadas.

Finalmente chegam as primeiras drogas

Em maio de 2021, o primeiro inibidor de KRAS recebeu a aprova��o da FDA, �rg�o regulador de alimentos e medicamentos dos EUA

Ele atua especificamente contra a muta��o KRASG12C para o tratamento do c�ncer de pulm�o e recebeu o nome comercial de Sotorasib (AMG510).

Meses depois, em janeiro de 2022, a Ag�ncia Europeia de Medicamentos (EMA, na sigla em ingl�s) tamb�m aprovou o Sotorasib.

Al�m disso, a FDA est� avaliando a aprova��o de outro inibidor contra a mesma muta��o, o Adagrasib (MRTX 849), que poderia ser comercializado em breve.

A muta��o G12C (que consiste na altera��o do amino�cido glicina na posi��o 12 por uma ciste�na) � a mais frequente em pacientes com c�ncer de pulm�o de c�lulas n�o pequenas com KRAS mutado, que representam aproximadamente 13% de todos os pacientes com esse tipo de c�ncer.

Tamb�m est� presente em alguns pacientes com c�ncer colorretal e de p�ncreas, embora em uma porcentagem muito menor.

Atualmente, existem mais de 100 ensaios cl�nicos em pacientes com c�ncer de pulm�o e colorretal para testar drogas que bloqueiam o KRAS ou as prote�nas relacionadas � sua atividade.

Um dos alvos importantes para deter o efeito dessa oncoprote�na � o receptor do fator de crescimento epid�rmico (EGFR, na sigla em ingl�s), que � o mit�geno respons�vel pela ativa��o do KRAS. Em outras palavras, o sinal que ativa a prote�na.

Alvos alternativos

Apesar de a prote�na KRAS mutada ter sido um alvo dif�cil do ponto de vista farmacol�gico - chegando a ser considerada inacess�vel por v�rias d�cadas -, as prote�nas relacionadas � sua ativa��o t�m sido objeto de numerosos estudos como alvos alternativos e mais acess�veis.

Esses trabalhos permitiram ampliar o arsenal de drogas experimentais para inibir essa oncoprote�na t�o letal e seus colaboradores.

1. Inibidores de prote�nas envolvidas na ativa��o do KRAS. SHP2 � uma fosfatase (um tipo de enzima) conhecida por promover a sobreviv�ncia de c�lulas tumorais.

Embora os inibidores desenvolvidos contra essa mol�cula tenham mostrado efic�cia limitada como tratamento �nico, sua combina��o com terapias direcionadas a outras prote�nas permitiu melhorar sua efic�cia.

Outra mol�cula em estudo � a SOS1, que tem papel fundamental na ativa��o do KRAS. Sua inibi��o diminuiria a atividade da prote�na e favoreceria a remiss�o do crescimento tumoral.

2. Inibidores de prote�nas ativadas por KRAS. O KRAS ativa as vias de sinaliza��o celular que permitem que as c�lulas tumorais sobrevivam, proliferem e invadam outros tecidos (met�stase).

O bloqueio dessas vias mediante a inibi��o de algumas das prote�nas envolvidas, como ERK ou mTOR, poderia permitir o controle da atividade pr�-tumoral do KRAS.

Em outras palavras, se atacarmos os diretores ou mensageiros do KRAS, poder�amos anular seu efeito. Mas, assim como nos filmes de a��o, quando o protagonista tenta desarmar uma bomba, � preciso tomar cuidado com o fio que vai ser cortado.

Bloquear as prote�nas envolvidas na sinaliza��o do KRAS pode ter efeitos colaterais importantes, uma vez que essas prote�nas tamb�m s�o relevantes em outros processos fisiol�gicos.

A luta continua

O principal desafio atual � melhorar a efic�cia dos inibidores j� desenvolvidos.

A combina��o entre eles, ou com diferentes drogas antitumorais, poderia ajudar n�o s� a desenvolver terapias mais eficientes, como tamb�m a evitar a resist�ncia a drogas que acontece quando se usa um �nico agente terap�utico.

Outro desafio fundamental � buscar novos inibidores que permitam silenciar o KRAS, independentemente de sua muta��o espec�fica.

Uma das estrat�gias terap�uticas mais promissoras � a imunoterapia - ou seja, o uso do pr�prio sistema imunol�gico do paciente para atacar as c�lulas tumorais que carregam uma ou v�rias muta��es.

� o caso das vacinas, que tamb�m trabalhamos em nosso grupo de pesquisa, ou da terapia com c�lulas T (CART), ou seja, gl�bulos brancos do paciente reprogramados para atacar seletivamente as c�lulas malignas.

E, finalmente, a terapia gen�tica usando a tecnologia CRISPR/Cas9, destinada a silenciar ou reparar o gene mutado, tamb�m poderia encurralar essa oncoprote�na t�o evasiva.

O desenvolvimento de drogas eficazes para bloquear o KRAS e as vias de sinaliza��o relacionadas ser� um marco muito importante no tratamento de muitos tumores.

Poderia at� curar alguns tipos de c�ncer que atualmente t�m um progn�stico ruim, como o de p�ncreas.

*Rosana Sim�n V�zquez � doutora em bioqu�mica e biologia molecular. Pesquisadora na �rea de nanomedicina e imunologia na Universidade de Vigo, na Espanha.

Lara Diego Gonz�lez � pesquisadora de apoio � pesquisa. Grupo de Transplante e Autoimunidade do Hospital Universit�rio Marqu�s de Valdecillay, na Espanha.

Este artigo foi publicado originalmente no site de not�cias acad�micas The Conversation e republicado aqui sob uma licen�a Creative Commons. Leia aqui a vers�o original (em espanhol).

- Este texto foi publicado em https://www.bbc.com/portuguese/geral-64102626