Estudo descreve mecanismo que regula a atividade do gene da mem�ria

Theo Ruprecht | Ag�ncia FAPESP

A prote�na PKMzeta � reconhecidamente ligada a processos de forma��o de mem�ria – Alzheimer, depress�o e o pr�prio envelhecimento s�o associados a concentra��es reduzidas dessa mol�cula no c�rebro. Eis que pesquisadores brasileiros e norte-americanos revelaram um fen�meno atrelado a essa queda de concentra��o da prote�na, o que contribui para o entendimento dessas condi��es e, no futuro, pode abrir as portas para inova��es m�dicas.

Esse mecanismo integra a epigen�tica, um campo que estuda como determinados est�mulos ambientais ativam ou inibem a express�o de genes. Uma das formas mais conhecidas de silenciar um gene � a chamada metila��o do DNA, processo pelo qual mol�culas do grupo metil se ligam a um trecho espec�fico do gene e impedem a sua transcri��o.

O artigo, publicado no peri�dico cient�fico Biochimica et Biophysica Acta (BBA), descreve que, no sistema nervoso central, normalmente a prote�na CREB1 se liga a um trecho do gene PKMzeta para que este expresse a prote�na de mesmo nome. No entanto, a hipermetila��o desse peda�o do gene resultou em taxas significativamente menores da prote�na PKMzeta.

“N�s revelamos que a metila��o do DNA regula a express�o desse gene, o que pode ter um papel em certas patologias”, afirma Deborah Schechtman, professora do Instituto de Qu�mica da Universidade de S�o Paulo (IQ-USP) e orientadora do trabalho. “Eu acredito que uma ci�ncia b�sica bem-feita oferece caminhos para o desenvolvimento de drogas e avan�os terap�uticos”, completa.

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O trabalho recebeu apoio da Funda��o de Amparo � Pesquisa do Estado de S�o Paulo (Fapesp) por meio de cinco projetos.

O biom�dico Dimitrius Pramio, primeiro autor do artigo, destaca que diferentes materiais foram empregados nas an�lises. “Usamos bancos de dados dispon�veis, c�lulas humanas isoladas ou modificadas em laborat�rio e c�lulas de animais”, enumera. Parcerias com a Universidade Yale e a SUNY Upstate Medical University, ambas nos Estados Unidos, foram fundamentais para obter acesso a alguns desses materiais.

Diversos testes foram conduzidos para verificar se a metila��o do gene PKMzeta culminaria em menor concentra��o da prote�na que ele produz. Foram aplicadas, entre outras t�cnicas, drogas que interferem na metila��o do DNA e at� a tecnologia CRISPR, espec�fica para edi��o gen�tica. Nesse caso, a altera��o promovida pelos cientistas no gene PKMzeta impedia a liga��o adequada da prote�na CREB1. “Com isso, a produ��o da prote�na PKMzeta caiu”, reitera Schechtman.

O achado valida que o gene em quest�o necessita da CREB1 para incitar a produ��o da prote�na PKMzeta – e que a metila��o do DNA seria uma explica��o para quedas na concentra��o dessa prote�na.

Fora isso, outros genes atuantes no sistema nervoso central foram avaliados para verificar se s�o inibidos por meio desse processo de hipermetila��o do DNA que impede a liga��o da prote�na CREB1. “Quer�amos observar se esse processo acontece de forma mais global”, aponta Schechtman.

Ora, se a express�o de outros genes para al�m do PKMzeta � afetada por esse padr�o de metila��o do DNA, � sinal de que ele tem uma import�ncia maior em altera��es no c�rebro possivelmente ligadas a patologias. E, sim, os pesquisadores demonstraram que esse fen�meno n�o se resume � prote�na PKMzeta.

V�rios poss�veis caminhos de investiga��o surgem a partir dessa pesquisa. Um � avan�ar nos outros genes afetados por essa metila��o do DNA, que impede a liga��o da CREB1, e verificar o papel de cada um no organismo, al�m de sua eventual liga��o com doen�as.

Outra possibilidade � buscar entender o que, de fato, a prote�na PKMzeta faz no sistema nervoso central. “Sabemos que ela est� envolvida com a mem�ria. Mas como ela faz isso em detalhes? Essa � uma pergunta relevante”, destaca Schechtman.

Dimitrius Pramio acrescenta que tamb�m � importante testar esse mecanismo encontrado em modelos mais precisos. � poss�vel examinar �reas espec�ficas do c�rebro, ou mesmo modelos animais de certas doen�as, como Alzheimer e depress�o. “Outros artigos mostram, por exemplo, que o uso de certos antidepressivos em modelos animais de depress�o restabelece a express�o do gene PKMzeta que estava inibida. Mas a metila��o do DNA n�o foi investigada a�”, ressalta o biom�dico.

Outras condi��es, ali�s, poderiam ser examinadas. Schechtman, por exemplo, trabalha com dores cr�nicas, e h� a possibilidade de o gene PKMzeta estar envolvido nesses quadros por participar do remodelamento sin�ptico dos neur�nios. “Muitas quest�es e hip�teses foram abertas com esse trabalho”, aponta a pesquisadora.

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Segundo Pramio, o avan�o nessas linhas de pesquisa pode, no futuro, contribuir para novos tratamentos – um fator especialmente importante para a depress�o e o Alzheimer, condi��es ainda desafiadoras para os m�dicos.

O estudo DNA methylation of the promoter region at the CREB1 binding site is a mechanism for the epigenetic regulation of brain-specific PKMζ  est� dispon�vel aqui.